Proteasen sind Enzyme, die die spezifische Spaltung bzw. den Abbau von Proteinen katalysieren.

Die Protease Meprin alpha wird vorwiegend in Nieren- und Darmzellen exprimiert und spielt eine Schlüsselrolle bei immunologischen und entzündlichen Prozessen.

Diese Funktion macht das Enzym zu einer aussichtreichen Zielstruktur für therapeutische Ansätze, zum Beispiel bei akuten Nierenerkrankungen, Fibrosen und entzündlichen Darmerkrankungen.

Im Rahmen einer internationalen Kooperation konnte nun die molekulare Struktur des Proteins in ultrahoher Auflösung aufgeklärt werden.

Forschende des Fraunhofer IZI (Abteilung Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung, Halle (Saale)) haben hierfür das zu untersuchende Molekül hergestellt und aufgereinigt. Anschließend wurde das Protein hinsichtlich seiner biophysikalischen und enzymatischen Eigenschaften charakterisiert.

Gemeinsam mit Kolleg*innen der Monash University wurde das Protein mittels Kryoelektronenmikroskopie untersucht. Dazu mussten die Moleküle bei Temperaturen von -150°C in amorphem Eis fixiert werden. Die mit einem leistungsfähigen Elektronenmikroskop des Ramaciotti Centers aufgenommen Bilder brachten erstaunliches zum Vorschein. Die Einzelmoleküle des Proteins sind als flexible linkshändige Helix angeordnet. Eine solche Eigenschaft wurde bisher von keinem anderen Protein beschrieben. Die Auswertung der gewonnenen Daten durch Computeranalyse führte schließlich zu einem dreidimensionalen Modell des Enzyms. Die gewonnenen Informationen werden am Fraunhofer IZI genutzt, um noch passgenauere Inhibitoren der Protease zu entwickeln, die als Medikamente von zum Beispiel akuten oder chronischen Nierenentzündungen Anwendung finden können.

Publikation:
Bayly-Jones, C., Lupton, C.J., Fritz, C., Venugopal, H., Ramsbeck, D., Wermann, M., Jäger, C. de Marco, A., Schilling, S., Schlenzig, D. & Whisstock, J.C. Helical ultrastructure of the metalloprotease meprin α in complex with a small molecule inhibitor. Nat Commun 13, 6178 (2022). doi: 10.1038/s41467-022-33893-7