Die Zulassungen der ersten CAR Zelltherapeutika 2017 (USA) bzw. 2018 (EU) hat zu einem Innovationssprung in der Krebsmedizin und zu einer Welle von Neuentwicklungen und Studien geführt.

CAR steht für Chimeric Antigen Receptor und damit zusammengefasst für ein Molekül, das einerseits spezifische Oberflächenmerkmale (Antigene) auf kranken Zellen erkennen und damit andererseits T-Zellen aktivieren kann.

CAR-T-Zelltherapien haben seither bemerkenswerte Erfolge bei der Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen gezeigt. Die Wirkung basiert auf einer genetischen Modifikation der patient*inneneigenen Immunzellen. Dazu werden die T-Zellen isoliert und mit dem genetischen Bauplan für den chimären Antigenrezeptor versehen, den die Zellen fortan selbst produzieren und auf der Zelloberfläche präsentieren.

Ein kritischer Punkt dabei ist der Transport des genetischen Materials in die T-Zellen. Hierzu bedarf es Vehikel, sogenannte Vektoren, die die erforderlichen CAR-Gene in die Zellen einschleusen. Bislang zugelassene Verfahren nutzen dazu ausschließlich virale Vektoren, also modifizierte Viren. Dabei werden die natürlichen Eigenschaften der Viren genutzt, genetisches Material in Zellen einzubringen und in das Genom der T-Zellen zu integrieren. Für die CAR-T-Zelltherapie werden diese Viren so modifiziert, dass sämtliche krankheitsverursachenden Gene entfernt und durch die therapeutischen Gene, also den CAR, ersetzt werden.

Diese Methode der genetischen Modifikation von T-Zellen hat sich bislang als sehr effektiv bewährt, ist jedoch mit diversen biologischen, logistischen und finanziellen Herausforderungen assoziiert. Nichtvirale Vektoren zur genetischen Veränderung von Immunzellen offerieren Eigenschaften, um diese Herausforderungen zu überwinden und sind deshalb Gegenstand zahlreicher Forschungs- und Entwicklungsvorhaben.

Forschende des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie haben gemeinsam mit internationalen Partnern erstmals den aktuellen Forschungsstand zur Nutzung verschiedener nichtviraler Vektoren für die CAR-T-Zelltherapie zusammengefasst und in dem Übersichtsartikel (Review) »Non-viral vectors for chimeric antigen receptor immunotherapy« im renommierten Fachmagazin Nature Reviews Methods Primers publiziert.

Der Beitrag gibt eine Übersicht zu den drei wichtigsten nichtviralen Vektorsystemen mRNA, Transposons und präzise Genom-Scheren. Erörtert werden molekularbiologische Methoden, klinische Ergebnisse, gegenwärtige Herausforderungen sowie Aspekte der pharmazeutischen Herstellung und Translation.

Die Autor*innen haben dazu über 250 Publikationen und über 150 klinische Studien analysiert und die wesentlichsten Erkenntnisse zusammengefasst.

Das Fraunhofer IZI verfügt über langjährige Erfahrung bei der Entwicklung und Herstellung von CAR-T-Zelltherapien. Nichtvirale Methoden für die genetische Modifikation von Zellen werden am Institut erforscht und für die Generierung von CAR-T- und CAR-NK-Zellen eingesetzt. Dabei werden molekularbiologische Optimierungs- sowie Prozessentwicklungsarbeiten durchgeführt.
 

Publikation

Tretbar US, Rurik JG, Rustad EH, Sürün D, Köhl U, Olweus J, Buchholz F, Ivics Z, Fricke S & Blache U. Non-viral vectors for chimeric antigen receptor immunotherapy. Nat Rev Methods Primers 4, 74 (2024). https://doi.org/10.1038/s43586-024-00348-w
 

Partner

Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Oslo University Hospital, Oslo, Norwegen

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland

Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Deutschland
 

Förderung

Die Erarbeitung der Publikation wurde durch folgende Programme unterstützt:

BMBF-Clusters4Future »SaxoCell«

Fraunhofer Cluster of Excellence Immune Mediated Diseases (CIMD)

Fraunhofer-Förderprogramm »International Cooperation and Networking« (ICON)