Forschungsgruppe Astacinproteinasen am Fraunhofer IZI etabliert

Presseinformation / 30. Juni 2020

Zum 20. Mai 2020 hat die Nachwuchsarbeitsgruppe Astacinproteinasen am Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI ihre Arbeit aufgenommen. Geleitet von Dr. Daniel Ramsbeck beschäftigt sich die Gruppe vorrangig mit dem Design und der Weiterentwicklung von Meprin-Inhibitoren und der Entwicklung von Inhibitoren von Ovastacin. Die Forschungsgruppe wird für knapp zwei Jahre von der Investitionsbank Sachsen-Anhalt aus Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert.

Röntgenkristallstruktur von Meprin β (blau-grün) mit dem Modell eines am Fraunhofer IZI entwickelten Inhibitors im aktiven Zentrum (orange)
© Fraunhofer IZI
Röntgenkristallstruktur von Meprin β (blau-grün) mit dem Modell eines am Fraunhofer IZI entwickelten Inhibitors im aktiven Zentrum (orange)

Die Familie der Actacine gehört zu den Proteasen, also Enzymen, die fähig sind, Bindungen zwischen Aminosäuren zu zerschneiden. Astacine wurden bislang – außer in Pflanzen – in allen lebenden Organismen gefunden. Beim Menschen umfassen die Astacine das bone morphogenetic protein 1 (BMP-1), die Meprine α und β sowie Ovastacin. Erkenntnisse über die Regulation der Astacine durch aktivierende Faktoren oder Inhibitoren sind bedeutsam, da Störungen in der Expression oder Aktivität zu Krankheiten führen können. Besonders die Meprine sind in den letzten Jahren in den Fokus der Arzneistoffforschung gerückt und stellen vielversprechende Zielstrukturen zur Behandlung von Nierenerkrankungen, Fibrosen – krankhaften Veränderungen des Bindegewebes – oder auch Krebserkrankungen dar.

Die Expression des Ovastacins konnte u.a. im Eierstock und in Eizellen nachgewiesen werden und ist ein innovatives Wirkstofftarget zur Behandlung von Unfruchtbarkeit. Gegenwärtig ist eine solche Behandlung sehr kostspielig und setzt z. B. auf hormonelle Therapie. Der Ansatz, den die Arbeitsgruppe Astacinproteinasen zusammen mit Forschenden der Johannes Gutenberg-Universität Mainz verfolgt, adressiert dagegen einen erst kürzlich entdeckten fehlregulierten Mechanismus in der Ovastacin-Funktion. Ziel ist es, hieraus eine innovative und nicht-hormonelle Behandlungsmöglichkeit für Unfruchtbarkeit zu etablieren. Mitte Juni dieses Jahres erschienen erste wichtige Erkenntnisse aus den Forschungsarbeiten im Artikel »Primary evaluation of potential small molecule inhibitors of the astacin metalloproteinase ovastacin, a novel drug target in female infertility treatment« von Hagen Körschgen (Johannes Gutenberg-Universität Mainz), Christian Jäger (Fraunhofer IZI), Kathrin Tan (Fraunhofer IZI) et al. in der renommierten Fachzeitschrift ChemMedChem, doi: 10.1002/cmdc.202000397.

Neben der Forschung zu menschlichen Proteasen arbeitet das Team um Dr. Ramsbeck auch zu Astacinen aus parasitären Fadenwürmern. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler wollen neuartige Wirkstoffe zur Behandlung von Wurmkrankheiten entwickeln. Diese sollen zunächst in der Veterinärmedizin Anwendung finden und darauf aufbauend für den Menschen weiterentwickelt werden. Von den praktisch überall vorkommenden Fadenwürmern können insbesondere die in den Tropen und Subtropen vorkommenden Arten beim Menschen schwerwiegende Erkrankungen auslösen. Dazu gehören beispielsweise Elefantiasis – ein schweres Lymphödem, welches mit einer massiven Schwellung von Hoden, Füßen und Beinen einhergeht – oder Blindheit. Eine weltweite Zunahme von Resistenzen macht die Entwicklung innovativer Medikamente dringend erforderlich.

Die Nachwuchsarbeitsgruppe Astacinproteinasen kann am Fraunhofer IZI auf eine breite Expertise im Bereich der Entwicklung von niedermolekularen Wirkstoffen, den sogenannten small molecules, aufsetzen. Dr. Ramsbeck, der seit 2013 das Labor für Medizinal- und Peptidchemie der Außenstelle Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung in Halle (Saale) leitet, erklärt: »Gerade auf dem Gebiet der Inhibitoren von Astacinproteasen, vor allem von Meprin α und β, waren wir in den letzten Jahren sehr erfolgreich und konnten bereits die ersten hochselektiven und aktiven Hemmstoffe entwickeln. Diese Expertise wollen wir nun weiter ausbauen und das erlangte Know-how auf andere Proteinasen der Astacinfamilie anwenden.« Langfristig wollen die Mitarbeitenden am Fraunhofer IZI-Standort Halle (Saale) damit neue Behandlungsmöglichkeiten erschließen. Von der Arbeitsgruppe entwickelte Hemmstoffe können dabei direkt vor Ort weiter charakterisiert und hinsichtlich ihrer Effektivität, Zytotoxizität und weiterer Aspekte der präklinischen Wirkstoffentwicklung geprüft werden.