Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZIPräklinische und klinische Entwicklung einer neuartigen CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung des Multiplen Myeloms und des klarzelligen Nierenzellkarzinoms
Die CAR-T-Zelltherapie basiert auf dem Prinzip, Immunzellen (T-Zellen) durch genetische Modifikation mit einem künstlichen chimären Antigenrezeptor (CAR) auszustatten. Dieser versetzt die Immunzellen in die Lage, spezifische Oberflächenstrukturen (Antigene) auf Krebs- oder anderen Zielzellen zu identifizieren und daraufhin eine entsprechende Immunantwort zu aktivieren.
Bei den bislang zugelassenen Therapieverfahren werden die T-Zellen mittels viraler Vektoren modifiziert und adressieren in den meisten Fällen das Zelloberflächenmolekül CD19, welches insbesondere bei bestimmten Arten von Blutkrebs und Lymphomen von den Zielzellen exprimiert wird.
Mit der ROR2-CAR-T-Zelltherapie entwickelten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des Universitätsklinikums Würzburg eine Immuntherapie, die sich sowohl in der Art der genetischen Modifikation, wie auch dem adressierten Zielantigen von den bisher zugelassenen Therapien unterscheidet. Diese soll nun, im Rahmen eines vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderten Projektes, in die klinische Anwendung überführt werden.
Das ROR2-Protein ist ein Transmembranrezeptor, der vor allem während der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle spielt. Es wird normalerweise nicht oder nur sehr geringfügig in normalen, gesunden Zellen und Geweben exprimiert. Bei einigen Krebsarten jedoch, darunter das Multiple Myelom und das klarzellige Nierenzellkarzinom, kommt es zu einer hochgradigen Expression auf den betreffenden Krebszellen. Dies macht das Antigen zu einem geeigneten Ziel für entsprechend ausgerichtete CAR-T-Zellen.
In diesem Projekt kommt ein neues, noch in der Erprobung befindliches Verfahren zur Herstellung autologer CAR-T-Zellen zum Einsatz. Die genetische Modifikation der patient*inneneigenen T-Zellen erfolgt hierbei über einen nicht-viralen Gentransfer, durch den, verglichen zum viralen Gentransfer, perspektivisch ein einfacherer, skalierbarerer und damit preiswerterer Herstellungsprozess ermöglicht werden kann. Der chimäre Antigenrezeptor wurde so konstruiert, dass er zusätzlich zur T-Zellaktivierung auch die Überexpression des Transkriptionsfaktors Batf3 initiiert, um die Persistenz der T-Zellen und die tumorizide Wirkung zu verbessern.
Das Fraunhofer IZI verantwortet zwei Schwerpunkte innerhalb des Projektes. Zum einen die präklinische Prüfung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des neuartigen CAR-T-Zellproduktes im Rahmen einer GLP-Studie, zum andern die pharmazeutische Herstellung der klinischen Prüfpräparate für die klinische Studie, inkl. der vorherigen Etablierung und Validierung des Herstellungsprozesses sowie der sicherheitsrelevanten Qualitätskontrollen.
Die multizentrische klinische Studie (Phase I, first-in-human) wird an den Universitätskliniken Würzburg (Koordination, Prof. Dr. M. Hudecek), Regensburg und Leipzig realisiert.
