Präklinische Modelle

Die AG Präklinische Modelle befasst sich mit der Planung und Durchführung von präklinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien für neue Arzneimittelkandidaten unter GLP- oder GLP-analogen Bedingungen. Dies schließt die Entwicklung, Etablierung und Validierung neuer In-vitro- und In-vivo-Modelle für entzündliche Erkrankungen und Tumorerkrankungen ein. Der Forschungsschwerpunkt liegt hier bei der Entwicklung und Optimierung humanisierter Mausmodelle für die Entwicklung bzw. Prüfung patientenspezifischer Therapien.

Entwicklung eines humanisierten Mausmodells zur Herstellung humaner monoklonaler Antikörper

In diesem Projekt liegt der Fokus auf der Entwicklung und Etablierung eines humanisierten Mausmodells zur Gewinnung neuartiger voll humaner monoklonaler Antikörper, die zur Therapie von Tumorerkrankungen (Pilotprojekt: triple-negatives Mammakarzinom) eingesetzt werden sollen. Dazu werden verschiedene Immunisierungsstrategien in immundefizienten NSG- oder BRGS-Mäusen, die nach Transfusion humaner hämatopoetischer Stammzellen aus Nabelschnurblut ein humanisiertes Immunsystem ausgebildet haben, entwickelt. Durch Fusion tumorspezifischer humaner B-Zellen aus diesen humanisierten Mäusen mit humanen Plasmozytomzellen werden tumorspezifische humane monoklonale Antikörper generiert und mittels geeigneter Strategien selektiert. Selektierte Kandidaten werden abschließend in einem etablierten Tumor-Mausmodell in präklinischen Studien getestet und gegebenenfalls modifiziert (z.B. antibody-drug conjugates), um die therapeutische Wirksamkeit weiter zu optimieren.

Projektleiterin
Claudia Müller

Präklinische Tiermodelle für die Testung neuer CED-Therapien

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind multifaktorielle Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, deren Inzidenz und Prävalenz vor allem in Industrie- und Schwellenländern stetig ansteigt. Als Ursache für die Entstehung von CED werden genetische Faktoren, Umwelteinflüsse und eine fehlgeleitete Immunantwort gegen die Mikrobiota des Darms diskutiert. Aktuelle therapeutische Ansätze, wie Immunsuppressiva und Biologika, zeigen oft starke Nebenwirkungen. Deshalb wird die Entwicklung neuer Therapien auf der Basis einer besseren Kenntnis der ursächlichen Faktoren für CED dringend benötigt.

Ziel des Eigenforschungsprojekts ist die Entwicklung und Charakterisierung verschiedener CED-Tiermodelle für das Testen neuer Therapien und die Aufklärung von Pathogenesemechanismen. Dazu wurde ein Modell der chronischen DSS-Kolitis etabliert, das typische Symptome wie Gewichtsverlust und chronische, blutige Durchfälle aufweist. Zudem können im Darmgewebe der Tiere eine andauernde Immunreaktion und daraus resultierende Ulzerationen nachgewiesen werden. Außerdem wurde die bakteriell induzierte chronische Kolitis als alternatives Tiermodell für CED etabliert, das vor allem die Rolle der Mikrobiota in der Pathogenese und / oder als neuartiges therapeutisches Target im Fokus hat. Beide Modelle sollen sowohl für präklinische Studien als auch für die Aufklärung der Pathogenese und die Entwicklung neuer Therapien eingesetzt werden, wobei der Fokus bei Letzterem derzeit auf der Untersuchung des therapeutischen Potenzials von pflanzlichen Wirkstoffen liegt.

Zusammen mit dem Helmholtz-Zentrum für Umweltforschung UFZ führen wir außerdem eine funktionelle Analyse des Darmmikrobioms im Modell der chronischen DSS-Kolitis in Balb/c-Mäusen durch. Ziel dieses Projekts ist es, die Interaktionen von Mikrobiom und mukosalem Immunsystem bei CED besser zu verstehen.


Projektleiterin
Dr. Ulla Schwertassek

Untersuchung der immunmodulatorischen Rolle des Arylhydrocarbon-Rezeptors (AhR) in vitro und in vivo im murinen Infektionsmodel

Im Rahmen dieses Projekts wurde in Kooperation mit dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) die immunmodulierende Wirkung des polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffs Benzo[a]pyren (BaP) charakterisiert. Während die kanzerogene Wirkung von BaP seit Jahrzehnten bekannt war, wurde der immunmodulierenden Wirkung von BaP, insbesondere von als unbedenklich eingestuften Konzentrationen, bisher nur wenig Beachtung geschenkt. Die immunmodulierenden Effekte wie auch der Abbau von BaP werden vorrangig über die Bindung und damit die Aktivierung des Arylhydrocarbon-Rezeptors (AhR) vermittelt. Um den Einfluss von BaP auf eine ablaufende Immunreaktion zu untersuchen, wird ein murines Salmonellen-Infektionsmodell verwendet. Die Erfoschung der zu Grunde liegenden Mechanismen erfolgt mittels geeigneter In-vitro-Modelle. Bisherige Untersuchungen beschränkten sich dabei hauptsächlich auf die Reifung und funktionelle Aktivierung von murinen Makrophagen. Durch Verwendung von AhR-defizienten Mäusen bzw. Zellen aus den Tieren kann die AhR-Abhängigkeit der nachgewiesenen Effekte demonstriert werden. Erste Ergebnisse in unserem Modell zeigten interessanterweise eine AhR-abhängige immunmodulierende Wirkung von BaP, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflusste. In weiteren Experimenten sollen daher ausgewählte nicht-toxische AhR-Liganden auf ihr therapeutisches Potenzial in verschiedenen Krankheitsmodellen untersucht werden.


Projektleiterin
Sina Riemschneider

Abgeschlossene Projekte:

  • Studie zur therapeutischen Wirksamkeit eines Immunmodulators auf Ionenbasis im Modell der chronischen DSS-Kolitis
  • Studie zur therapeutischen Wirksamkeit eines Transglutaminase-Inhibitors im Modell der akuten DSS-Kolitis
  • Entwicklung eines Kleintiermodells zur Vitalitätsbestimmung von humanen, kryokonservierten Fettgewebetransplantaten mittels moderner bildgebender Verfahren

Attenuation of graft-versus-host-disease in NOD scid IL-2Rγ(-/-) (NSG) mice by ex vivo modulation of human CD4(+) T cells.
Hilger N, Glaser J, Müller C, Halbich C, Müller A, Schwertassek U, Lehmann J, Ruschpler P, Lange F, Boldt A, Stahl L, Sack U, Oelkrug C, Emmrich F, Fricke S. Cytometry A. 2016, 89(9), S. 803-815.
doi: 10.1002/cyto.a.22930. Epub 2016 Aug 25.


Immunosuppression for in vivo research: state-of-the-art protocols and experimental approaches.
Diehl R, Ferrara F, Müller C, Dreyer AY, McLeod DD, Fricke S, Boltze J.
Cellular and Molecular Immunology 2016, 13, S. 1–34.
doi: 10.1038/cmi.2016.39. Epub 2016 Oct 10.

 

Cytometry Advancement: A Perspective from China
Su X, Tárnok A.
Cytometry A. 2016, 89(12), S. 1049-1051
doi: 10.1002/cyto.a.23036.

 

Set Them Free!
Tárnok A.
Cytometry A. 2016, 89(11), S. 965-966
doi: 10.1002/cyto.a.23020

 

Class struggle under the microscope
Tárnok A.
Cytometry A. 2016, 89(10), S. 879-880
doi: 10.1002/cyto.a.23002.

OMIPs start school
Tárnok A.
Cytometry A. 2016, 89(9), S. 795-796
doi: 10.1002/cyto.a.22976.

 

Subtoxic Doses of Cadmium Modulate Inflammatory Properties of Murine RAW 264.7 Macrophages.
Riemschneider S, Herzberg M, Lehmann J.
Biomed Res Int. 2015;2015:295303.
doi: 10.1155/2015/295303. Epub 2015 Aug 3.
PMID: 26339604

 

Free PMC Article

 

Inflammatory cell recruitment after experimental thromboembolic stroke in rats.

Lehmann J, Härtig W, Seidel A, Füldner C, Hobohm C, Grosche J, Krueger M, Michalski D.
Neuroscience. 2014 Aug 26. pii: S0306-4522(14)00699-X.
doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.08.023. [Epub ahead of print]
PMID: 25168731