Ziel des NanoBeat-Projektes ist die präklinische Entwicklung eines Medizinproduktes zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, die auf einer Beeinträchtigung der kardialen Leitfähigkeit basieren.
CardioINK ist ein Verbundbiomaterial, bestehend aus edelmetallbasierten Nanodrähten, die in einem Kollagen-Alginat-Hydrogel eingebettet sind. Mithilfe spezialisierter minimalinvasiver Katheter wird es im Bereich des defekten Herzgewebes eingebracht, wo es die kardiale Signalleitfähigkeit wiederherstellt.
Das Fraunhofer IZI bringt hierbei seine Expertise in der präklinischen Entwicklung ein und wird im Rahmen des Projektes verschiedene Studien zur Evaluation der Produktsicherheit durchführen. Hierzu gehören unter anderem Untersuchungen zur Toxizität und Biokompatibilität in unterschiedlichen In-vitro- und Tiermodellen unter GLP. Diese Studien sind essentielle Voraussetzung für die angestrebte klinische Prüfung des Produktes und die Translation in die klinische Praxis.
Partner
Universitätsklinikum Heidelberg (DE, Koordination); Medtronic Bakken Research Center (NL); Austrian Institute of Technology (AT); University of Galway, CÚRAM Institute (IE); HEMEX Benelux BV (BE); National Institute for Prevention and Cardiovascular Health (IE); Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg (DE)
Förderung
Das Projekt wird im Rahmen des Horizon Europe Programms durch die Europäische Union gefördert.
Weiterführende Informationen: www.nanobeat-project.eu
Glykosaminoglykane (GAGs) sind wichtiger Bestandteil der extrazellulären Matrix in tierischen Geweben und sind essenziell für die Struktur und Funktion von Bindegewebe, wie Knochen und Knorpel sowie von Gelenkflüssigkeit. Wie in diversen Studien gezeigt werden konnte, spielen GAGs eine wichtige Rolle in der Signaltransduktion zur Regulation der Aktivität und Interaktion von Zellen. Der Wnt-Signalweg wurde dabei als ein wirksames Ziel zur Steigerung der Knochenbildung identifiziert. Dazu wurden in Zusammenarbeit neuartig modifizierte GAGs entwickelt, die an der Freien Universität Berlin synthetisiert und an der Technischen Universität Dresden initial erfolgreich getestet wurden (REGAGs = rational engineered glycosaminoglycans).
Im Rahmen des Projekts werden am Fraunhofer IZI und am Bone Lab des Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden in einer multizentrischen konfirmatorischen Studie zwei Wirkstoffkandidaten nach harmonisierten Standard Operating Procedures (SOPs) auf Ihre osteogene Wirksamkeit und Sicherheit hin evaluiert, um eine klinische Entwicklung vorzubereiten. Die Untersuchungen erfolgen anhand eines murinen Calvarien-Defekt-Models, bei denen mit REGAG-funktionalisierte Scaffolds zur Knochenregeneration angewandt werden.
Begleitend zu den präklinischen Studien erfolgt die Weiterentwicklung der REGAG-Synthese (Freie Universität Berlin) sowie eine detaillierte In-silico- und In-vitro-Charakterisierung molekularer Interaktionen der Wirkstoffe mit den gewünschten Zielproteinen sowie potenziellen off-Targets (Technische Universität Dresden). Proteomische Analysen des regenerierten Knochens und des Bluts untersuchen zusätzlich die Wirksamkeit und Verträglichkeit der REGAGs auf molekularer Ebene am Fraunhofer IZI.
Partner
Technische Universität Dresden (Koordination), Biotechnologisches Zentrum und Max-Bergmann-Zentrum für Biomaterialien; Freie Universität Berlin, Institut für Pharmazie
Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, kurz CED, sind wiederkehrende oder kontinuierliche entzündliche Erkrankungen des Darms. In Deutschland leiden rund 320.000 Menschen an den beiden häufigsten Formen, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn. Durch die Entzündungsreaktionen wird die Darmschleimhaut nachhaltig geschädigt, was zu teilweise stark belastenden Beschwerden wie Bauchschmerzen, Durchfall und Blut im Stuhl führt.
Die konkreten Ursachen und Auslöser chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen konnten trotz intensiver Beforschung noch nicht eingehend aufgeklärt werden. Der aktuelle Forschungsstand geht von einem komplexen Zusammenspiel aus genetischen Faktoren, Umweltfaktoren, der Zusammensetzung des Mikrobioms, sowie abnormalen Immunreaktionen als möglichen Ursachen für diese Erkrankungen aus. Die therapeutischen Optionen umfassen nahezu ausschließlich entzündungshemmende Medikation (z.B. Aminosalicylate, Glukokortikoide und Immunmodulatoren), welche bei dauerhafter Anwendung mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert sind.
Am Fraunhofer IZI werden neuartige Wirkstoffe erforscht und entwickelt, deren Wirkmechanismus auf der Bindung und Aktivierung des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors (AhR) basiert. Der AhR wird u.a. von Epithelzellen in Barrieregeweben (insbesondere Darm, Lunge, Haut), aber auch in verschiedenen Arten von Immunzellen exprimiert und spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulierung der Immunantwort. Dies macht den Rezeptor bzw. entsprechende Liganden zu interessanten Zielstrukturen bei der Entwicklung neuer Medikamente.
In explorativen Studien wurden aus zahlreichen AhR-bindenden Molekülen Wirkstoffkandidaten identifiziert, die in weiterführenden Proof-of-Concept Studien ein vielversprechendes Profil an Wirksamkeit und Toxizität aufweisen. Für einen dieser Wirkstoffe soll nun im Rahmen einer multizentrischen konfirmatorischen präklinische Studie der Nachweis zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit erbracht und die Voraussetzung für eine frühe klinische Studie (Phase 1/2a) im Menschen geschaffen werden.
Die konfirmatorische präklinische Studie wird in zwei Armen am Fraunhofer IZI und der Medizinischen Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg realisiert. Hierzu kommt ein von der Universität Magdeburg entwickeltes Tiermodell in der Maus zum Einsatz, anhand dessen die pathologische Situation einer chronischen Kolitis simuliert und therapeutische Interventionen evaluiert werden können. Das Fraunhofer IZI bringt dabei insbesondere seine umfassende Expertise bei der Umsetzung präklinischer Studien gemäß den regulatorischen Qualitätsanforderungen Guter Laborpraxis (GLP) sowie langjährige Erfahrung in der Erforschung des AhR ein.
Neben der Untersuchung und Auswertung klinisch relevanter Parameter sollen weiterführende Analysen, z. B. differentielle räumliche Transkriptom-Analysen des Darmgewebes, zur Aufklärung der Wirkmechanismen des neu entwickelten AhR-Liganden beitragen.
Projektpartner
Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, Medizinische Fakultät, Institut für Medizinische Mikrobiologie und Krankenhaushygiene; Fraunhofer-Institut für Integrierte Schaltungen IIS
Das ROR2-Protein ist ein Transmembranrezeptor, der vor allem während der Embryonalentwicklung eine wichtige Rolle spielt. Es wird normalerweise nicht oder nur sehr geringfügig in adulten, gesunden Zellen exprimiert. Bei einigen Krebsarten jedoch, darunter das Multiple Myelom und das klarzellige Nierenzellkarzinom, kommt es zu einer hochgradigen Expression des ROR2-Proteins auf den maligne veränderten Zellen. Dies macht das Antigen zu einem geeigneten Angriffsziel für entsprechend ausgerichtete CAR-T-Zellen.
Um die Sicherheit und Zielgenauigkeit solcher CAR-T-Zellen zu gewährleisten, ist eine präzise Charakterisierung ihrer Bindung an menschliche Gewebe unerlässlich. Hierfür werden Tissue Cross-Reactivity (TCR)-Assays eingesetzt. Mittels TCR-Assays wird die Bindung des betreffenden CARs an verschiedenen primären humanen Geweben ex vivo immunhistochemisch untersucht. In erster Linie sollen mit Hilfe dieser Methode unerwünschte Off-Target-Bindungen identifiziert werden, also echte Kreuzreaktivitäten mit anderen Molekülen. Darüber hinaus sollen aber auch bekannte oder bisher unbekannte On-Target-Bindungen, also korrekte Bindungen am ROR2-Molekül, in verschiedenen gesunden Organen / Geweben verifiziert bzw. aufgedeckt werden. Beide Fragestellungen tragen essentiell zur präklinischen Risikoabschätzung der betreffenden CAR-T-Zelltherapie bei. Daher wird diese Methode inzwischen von den Zulassungsbehörden gefordert.
Gemeinsam mit dem Universitätsklinikum Würzburg wurde ein umfassender TCR-Assay durchgeführt, um die Bindungseigenschaften des für die CAR-T-Zelltherapie verwendeten ROR2 Single-Chain Fragments (scFv) in gesunden menschlichen Geweben zu untersuchen. Dafür wurden humane Gewebearrays aus 30 unterschiedlichen Organ- und Gewebetypen vorbereitet, darunter Herz, Lunge, Leber, Niere, Gehirn und Haut. Nach Inkubation mit dem ROR2 scFv wurden die Gewebe durch enzymgekoppelte Nachweismethoden sichtbar gemacht. Entsprechende Negativkontrollen bestätigten die Spezifität der Färbung.
Die Ergebnisse zeigten eine klare und spezifische Bindung des ROR2 scFv an Gewebeproben mit bereits bekannter ROR2-Expression. In allen Geweben ohne bisher bekannte ROR2-Expression konnte keine relevante Färbung festgestellt werden, was die hohe Spezifität des scFv-Fragmentes unterstreicht. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass bei Anwendung der CAR-T-Zelltherapie nur ein minimales Risiko unerwünschter Off-Target-Effekte besteht. Diese unter GLP-Bedingungen durchgeführte präklinische Studie ist eine essentielle Voraussetzung für die weitere klinische Entwicklung der ROR2-CAR-T-Zelltherapie.
Partner
Universitätsklinikum Würzburg
In diesem Projekt liegt der Fokus auf der Entwicklung und Etablierung eines humanisierten Mausmodells (huNSG; huNOG) zur Gewinnung neuartiger, voll humaner monoklonaler Antikörper, die zur Therapie von Tumorerkrankungen (Pilotprojekt: Dreifach-negatives Mammakarzinom) eingesetzt werden sollen. Hierbei kommen immundefiziente NSG- oder NOG-Mäuse zum Einsatz, die nach Transfusion humaner hämatopoetischer Stammzellen aus Nabelschnurblut ein humanisiertes Immunsystem ausgebildet haben. Durch gezielte Beeinflussung des Engraftments soll die Entwicklung tumorspezifischer B- und T-Zellen gefördert werden. Parallel dazu werden den Mäusen, die ein humanisiertes Immunsystem ausgebildet haben, Tumorzellen von Zelllinien (CDX) oder Patient*innenmaterial (PDX) transplantiert oder sie werden mit einem bekannten tumorspezifischen oder tumorassoziierten Antigen immunisiert. Zur Generierung tumorspezifischer, komplett humaner monoklonalen Antikörper, werden die B-Zellen isoliert und mit humanen Plasmozytomzellen fusioniert. Potenzielle Antikörperkandidaten werden zunächst in vitro in einer 2D- und 3D-Zellkultur auf ihr Internalisierungs- und Metastasierungsverhalten, sowie auf eine mögliche Komplement- und / oder NK-Zell-Aktivierung getestet (durchflusszytometrische Analysen; Echtzeitzellanalysen (xCELLigence®RTCA) und Lebendzell-Mikroskopie). Die Antikörper, die in vitro die besten Ergebnisse zeigen, werden weiter in präklinischen Studien (GLP-analog) im humanisierten Tumor-Xenotransplantat-Mausmodell (PDX) auf ihre Wirksamkeit geprüft und ggf. für den klinischen Einsatz optimiert zum Beispiel als Antibody Drug Conjugate (ADC), Antibody Cytokine Conjugate (ACC) oder bispezifische Antikörper. In einem Kooperationsprojekt mit der Universität Regensburg konnte gezeigt werden, dass sich nach Ko-Transplantation von humanen hämatopoetischen Stammzellen aus der Nabelschnur und humanen Brustkrebszelllinien humane tumorspezifische IgM- und IgG-Antikörper in den humanisierten Mäusen bilden, die im Serum nachgewiesen werden können.
Förderung: EFP
Im Rahmen eines, vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Verbundprojektes, wird ein kombiniertes Wirkstoffpräparat zur Schmerzlinderung in präklinischen Studien untersucht. Ziel ist es Sicherheitsrisiken vor der erstmaligen Anwendung in Patient*innen zu minimieren. Das Projekt NANOpain beruht auf einer Kombination aus einem bereits zugelassenen Opioid (vorzugsweise kappa-Rezeptor Agonisten) und eines dendritischen Nanotransportmoleküls (Nanocarrier). Nach dem EPR Effekt ("enhanced permeability and retention effect") lagern sich die dendritischen Moleküle bevorzugt im entzündeten und tumorösen Gewebe an, sodass eine gezielte Lokalisation und eine Verringerung von Nebenwirkungen wie Sucht, Aversion und Verstopfung erreicht werden können. Die Wirksamkeit wurde bereits seitens der DendroPharm GmbH sowohl in vitro als auch in vivo getestet. Am Fraunhofer IZI werden die sicherheitsrelevanten präklinischen Untersuchungen in entsprechenden Tiermodellen (Kleintiermodell, Großtiermodell) unter GLP-Bedingungen durchgeführt. Zunächst erfolgt eine Pharmakodynamik/Pharmakokinetikstudie im Tiermodell, um den Abbau des Wirkstoffes in Abhängigkeit der Zeit zu untersuchen. Die toxikologischen Überprüfungen des Wirkstoffpräparates werden anschließend sowohl in einem Mausmodell als auch in einem Minischweinmodell umgesetzt. Zusammen mit der Herstellung des Prüfpräparats unter GMP-Bedingungen durch die DendroPharm GmbH wird so die Voraussetzung geschaffen, um das entwickelte Arzneimittel anschließend am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin in einer klinischen Phase-I-Studie zu untersuchen.
Die Bezeichnung chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) umfasst Krankheitsbilder, die durch schubweise oder kontinuierlich auftretende, entzündliche Veränderungen des Darmepithels charakterisiert sind. Die wichtigsten CED sind Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. In Deutschland gibt es ca. 300 000 Betroffene, mit jahrelangen Beschwerden wie Bauchschmerzen, Durchfällen, Abgeschlagenheit, Augen- u. Gelenkentzündungen sowie psychischen Beeinträchtigungen. Die genaue Ursache für CED ist unbekannt. Genetische Faktoren wie auch Umwelteinflüsse sind beteiligt und induzieren die Zerstörung der Homöostase an der Darmepithelbarriere sowie die chronische Aktivierung des lokalen Immunsystems durch mikrobielle Komponenten. Trotz großer Anstrengungen zur Entwicklung neuer CED-Therapieansätze sind bislang nur symptombezogene nicht aber kausale, kurative Therapien in Sicht. Neuere Studien zeigen, dass der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR) einen Ansatz für eine kausale Therapie bieten könnte.
Deshalb wurden mithilfe von Repurposing-Bibliotheken AhR-Liganden identifiziert, die bereits in präklinischen und klinischen Studien für andere Indikationen als unbedenklich eingestuft wurden. Ausgewählte Kandidaten wurden zunächst in einfachen In-vitro-Modellen mit Knochenmarksmakrophagen aus der Maus auf die Induktion anti-inflammatorischer Effekte (Interleukin(IL)-10-Induktion, IL-1-Suppression) hin untersucht. Anschließend wurden geeignete Kandidaten in komplexeren In-vitro-Modellen (Transwell®- und Organoid-Modelle auf Basis von humanen Darmepithelzellen) getestet Die wesentlichen Testparameter waren hierbei die Induktion bestimmter Tight-junction-Proteine und Zytokinrezeptoren. In dieser Teststufe sind vier Kandidaten als aussichtsreich für die weitere Wirkstoffentwicklung identifiziert worden, wovon bereits zwei Kandidaten in zwei verschiedenen In-vivo-Modellen (Natriumdextransulfat- und Bakterien-induzierte Kolitis in der Maus) geprüft worden sind. Da bei diesen beiden Kandidaten keine signifikante therapeutische Wirkung erzielt werden konnte, sind inzwischen zwei weitere Kandidaten in die In-vivo-Prüfung und ein zusätzlicher Kandidat in die zweite In-vitro-Teststufe einbezogen worden.
Projektpartner: Fraunhofer CIMD, Fraunhofer IIS, Fraunhofer ITMP, Fraunhofer ISC
Förderung: Fraunhofer CIMD
Nicht heilende Knochendefekte sind ein zentrales Problem der Orthopädie, denn 5–10 Prozent aller Frakturen heilen verzögert oder gar nicht. Besonders häufig sind Patient*innen mit Typ 2 Diabetes mellitus betroffen, bei denen Durchblutungsstörungen, chronische Entzündungen und Stoffwechselveränderungen die Regeneration zusätzlich beeinträchtigen.
Das SyMBoD-Konsortium, mit Akteuren aus Biomaterialforschung, Medizin, Bioanalytik und Bioinformatik, setzte sich zum Ziel, das individuelle Risiko von Regerneerationsstörungen besser vorhersagen zu können und neue, personalisierte, biomaterialgestützte Behandlungsstrategien zu entwickeln. Kern des Verbundes war der Aufbau einer systemmedizinischen Plattform, die klinische Daten inklusive Bildgebung, moderne Multi-Omics-Analysen und Computermodelle der Knochenheilung integriert.
Zunächst wurde eine umfangreiche Meta-Analyse von Proteomdatensätzen zur Knochenregeneration durchgeführt und deren Daten mithilfe der neu entwickelten Software DIGEST und ProHarMeD harmonisiert. Im Ergebnis wurde ein Netzwerk von 51 konsistent regulierten Schlüsselproteinen identifiziert. Daraus wurden neun potenzielle Blut Biomarker für eine Liquid Biopsy Diagnostik, acht bioaktive Faktoren für die Funktionalisierung innovativer Knochenimplantate und vier therapeutische Zielstrukturen für bereits zugelassene Medikamente (Drug Repurposing) abgeleitet.
In verschiedenen präklinischen Tiermodellen wurden die zugrundeliegenden Pathomechanismen auf molekularer- und zellulärer Ebene untersucht und der Nutzen von 3D gedruckten, bioabbaubaren Polycaprolacton-Scaffolds für die Knochenregeneration evaluiert.
Dabei konnte gezeigt werden, dass bei Typ 2 Diabetes mellitus eine unzureichende Ausbildung der extrazellulären Matrix und des Knorpel-Vorläufergewebes sowie eine signifikante Zunahme mastzellassoziierter Proteasen vorliegt. Um zu prüfen, ob dieser Befund eine neue Behandlungsoption darstellt, wurde anschließend eine Interventionsstudie mit Mastzell-Inhibitoren durchgeführt.
Im Rahmen des Projektes wurden neue Biomarker zur Risikostratifizierung, Ansatzpunkte für mastzell- und matrixmodulierende Therapien sowie Bewertungsmethoden für funktionalisierte Implantate, etabliert und damit eine belastbar Grundlage für nachfolgende klinische Studien geschaffen.
Partner
Charité – Universitätsmedizin Berlin; Universität Hamburg; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg; Genevention GmbH; BellaSeno GmbH
Weltweit sind Millionen Menschen von chronischen Krankheiten betroffen, die ursächlich zu 70 % aller verzeichneten Todesfälle beitragen. Betroffene Patient*innen erhalten häufig über Jahre hinweg wiederkehrende medikamentöse Behandlungen, die die Krankheiten nur symptomatisch behandeln, zunehmend Nebenwirkungen auslösen und somit auch zu psychischen Belastungen führen. In einer immer älter werdenden Bevölkerung stellen chronische Erkrankungen die Gesellschaft vor zunehmende sozioökonomische Herausforderungen.
Das ISOS-Konsortium zielt auf die Entwicklung des ersten biomedizinischen Produkts für die In-situ-Herstellung und die selbsttätige Verabreichung von therapeutischen Wirkstoffen ab. Grundlage für dieses Produkt stellen probiotische gentechnisch veränderter Bakterien (GVB) dar, die die therapeutischen Moleküle "auf Abruf", stimuliert durch die Signale des pathologischen Umfelds im Patienten, produzieren. Eingebettet werden die GVB in einen auf Biomaterialien basierenden Bioreaktor, der die Vitalität der Bakterien aufrechterhält und die Freisetzung des biologisch hergestellten Wirkstoffes kontrolliert. Dieses GVB-Ökosystem soll so konzipiert sein, dass Bakterien außerhalb des einkapselnden Biomaterials nicht überleben können, um künftigen Anforderungen an die biologische Sicherheit und den gesetzlichen Vorschriften gerecht zu werden.
Als Proof-of-Concept arbeitet das ISOS-Konsortium an der Entwicklung eines implantierbaren Bioreaktors auf GVB-Basis für die Therapie der feuchten Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Diese ist gekennzeichnet durch das krankhafte Wachstum von Blutgefäßen in die Netzhaut, hervorgerufen durch eine abnorme Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Die einzige Behandlungsform ist derzeit die wiederholten intraokularen Injektionen von Anti-VEGF-Antikörpern, die Patient*innen häufig vor psychischen Herausforderungen stellt. Innerhalb des ISOS-Projektes sollen über computergestützte Modelle VEGF-neutralisierende Peptide und Nanobodies vorhergesagt und experimentell bestätigt werden. Anschließend werden probiotische Bakterien gentechnisch designt diese Anti-VEGF-Moleküle zu produzieren und eingebettet als GVB-Bioreaktor intraokular implantiert. Diese einzige Implantierung und kontinuierliche Produktion von VEGF-neutralisierenden Molekülen hat das Potential, die wiederholten Injektionen von Anti-VEGF-Antikörpern zu ersetzen.
Die beteiligten Wissenschafler*innen am Fraunhofer IZI sind dabei maßgeblich an der experimentellen Bestätigung und Charakterisierung der Interaktion von hervorgesagten anti-VEGF-Molekülen zu VEGF beteiligt. Dabei werden die Bindungskinetiken, mittleren inhibitorische Konzentrationen und molekularen Bindungsstellen bestimmt, um finale Moleküle aus einer Kandidatenbibliothek auszuwählen. Im Projekt kommen Methoden zur Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie, in vitro Bioassays und HDX-Massenspektrometrie zum Einsatz. In einer zweiten Projektphase erfolgt die nanoLC-MS-basierte proteomische Charakterisierung transformierter Bakterien zur Bestätigung der kontinuierlichen Sekretion der anti-VEGF-Moleküle und Vitalität der Bakterien.
Parodontitis ist eine entzündliche Erkrankung des Zahnhalteapparats, die zu einer Zerstörung von Gewebe und Knochen um die Zähne herum führen kann. Die Erkrankung wird durch Bakterien verursacht, die sich in Zahnbelägen und Zahnfleischtaschen ansiedeln und eine Entzündungsreaktion auslösen. Unbehandelt führt dies zur Schädigung des gesamten Zahnhalteapparats bis hin zum Zahnausfall. Verschiedene Studien zeigen zudem einen direkten Zusammenhang zwischen Parodontitis und anderen Erkrankungen wie Herz-Kreislauferkrankungen und Diabetes sowie einem erhöhten Schlaganfallrisiko.
Im Rahmen des Paropaste-Projekts erfolgt durch die PerioTrap Pharmaceuticals GmbH, einer Ausgründung des Fraunhofer IZI, die präklinische Entwicklung neuartiger Therapeutika gegen Parodontitis. Grundlage des neuartigen Behandlungskonzepts ist die Hemmung des bakteriellen Enzyms Glutaminyl Cyclase Typ II, das nahezu ausschließlich in den Paradontitis-verursachenden Bakterien vorkommt und dort die Produktion verschiedener Virulenzfaktoren reguliert. Durch deren selektive Hemmung können gezielt die pathogenen Keime zurückgedrängt und das natürliche Mikrobiom erhalten und gestärkt werden. Der Einsatz klassischer Antibiotika hingegen führt zu einer Wachstumshemmung aller oralen Keime, was das Risiko einer raschen und stärkeren Wiederbesiedlung durch die Krankheitserreger birgt.
Ziel des Projekts ist die Prüfung entsprechender Wirkstoffkandidaten auf deren Wirksamkeit und Sicherheit, um damit die Voraussetzung für eine klinische Studie zur erstmaligen Testung im Menschen zu schaffen. Die Verbundpartner adressieren dabei verschiedene regulatorisch relevante Aspekte wie Wirkstoffformulierung, Verträglichkeit, Effektivität und Toxizität.
Das Fraunhofer IZI bringt hierbei seine Expertise in der Entwicklung und Validierung bioanalytischer Methoden zur umfassenden Charakterisierung niedermolekularer Wirkstoffe ein. Im Rahmen einer GLP-Studie werden Toxizität und Unbedenklichkeit sowohl in vitro wie auch im Tiermodell untersucht.
Das Projekt wird durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung im Rahmen des KMU-Innovativ-Programms gefördert.
Partner
PerioTrap Pharmaceuticals GmbH; Skinomics GmbH; Fraunhofer IMWS
Brustkrebs stellt weltweit die häufigste Krebserkrankung bei Frauen dar. Oft ist im Zuge der Therapie die chirurgische Entfernung von Brustgewebe erforderlich. Nach solch einer Mastektomie gibt es nur wenige Optionen für eine Brustrekonstruktion, die zudem mit verschiedenen Komplikationen verbunden sein können. Als Alternative zu herkömmlichen Implantationsprodukten für die Rekonstruktion der Brust, z. B. aus Silikon, hat das Unternehmen BellaSeno GmbH eine innovative Lösungsstrategie entwickelt. Hier soll die Implantation einer patientinnenspezifischen Gerüststruktur aus bioresorbierbarem Polycaprolacton in Kombination mit einer Eigenfettauffüllung eine komplikationsärmere Rekonstruktion des Brustgewebes gewährleisten. Die finale Entwicklung des Implantats sowie die Herstellung und die Sicherheitsprüfungen für die Zulassung als Medizinprodukt werden im Rahmen eines SAB-Projekts der BellaSeno GmbH, der GeSIM GmbH und des Fraunhofer IZI gefördert.
Nach der finalen Entwicklung durch die BellaSeno GmbH wird die Gerüststruktur im 3D-Druckverfahren in der Abteilung GMP Zell- und Gentherapie GMP-konform hergestellt. Die Implantationsstrategie sowie die Funktionalität des Implantats werden anschließend im Großtiermodell evaluiert. Da es sich bei dem neuartigen Implantat um ein Medizinprodukt der Risikoklasse III handelt, müssen laut Medizinproduktegesetz präklinische und klinische Untersuchungen durchgeführt werden, um die biologische Sicherheit in Patientinnen zu gewährleisten. Die präklinischen Sicherheitsprüfungen werden in Anlehnung an die DIN EN ISO 10993 in der GLP-Prüfeinrichtung des Fraunhofer IZI durchgeführt. Die Prüfungen umfassen sowohl die Charakterisierung und Analyse der Degradierungsprodukte der resorbierbaren Gerüststruktur als auch die Prüfung einer potenziellen Zytotoxizität in vitro und systemischen Toxizität im Mausmodell. Für die bessere Charakterisierung des Implantats wurden bereits Abbaustudien durchgeführt, welche die einzelnen Degradierungsprodukte des resorbierbaren Implantats identifizierten. Weiterhin wird gemäß DIN EN ISO 10993-5 derzeit das zytotoxische Potenzial der Gerüststruktur in vitro untersucht. Anschließend folgen die Prüfungen der lokalen Effekte nach der Implantation sowie der systemischen Toxizität in der Maus.
Ziel des Projekts ist es, die Grundlagen für die Zulassung eines alternativen Implantats für die komplikationsarme und verbesserte Regeneration von Brustgewebe zu schaffen. Perspektivisch wird die Zulassung als Medizinprodukt sowie die Testung des Implantats im Rahmen einer klinischen Studie angestrebt.
Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie IZI
