GLP-Prüfeinrichtung

Studien

Präklinische Sicherheitsstudie zur Pharmakokinetik und zur Prüfung auf toxikologische Eigenschaften eines Nanopartikel-konjugierten Opiats

Im Rahmen eines, vom BMBF geförderten Verbundprojekts, wird ein kombiniertes Wirkstoffpräparat zur Schmerzlinderung in präklinischen Studien untersucht. Ziel ist es Sicherheitsrisiken vor der erstmaligen Anwendung in Patient*innen zu minimieren. Bei dem Präparat handelt es sich um eine Kombination aus einem Opiat und eines dendritischen Nanotransportmoleküls (Nanocarrier). Am Fraunhofer IZI werden die sicherheitsrelevanten präklinischen Untersuchungen in entsprechenden Tiermodellen (Kleintiermodell, Großtiermodell) unter GLP-Bedingungen durchgeführt. Zusammen mit der Herstellung des Prüfpräparats unter GMP-Bedingungen durch DendroPharm wird so die Voraussetzung geschaffen, um das entwickelte Arzneimittel anschließend am Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin in einer klinischen Phase-I-Studie zu untersuchen. Das Medikament wird dazu bei aufsteigender Einzel- und Mehrfachgabe auf Sicherheit und Verträglichkeit an gesunden Proband*innen überprüft. Damit ist ein weiterer Schritt Richtung Marktreife eines potenziellen neuen Schmerzmittels erfolgt.

GLP-konforme Prüfung eines allogenen, Matrix-assoziierten Zelltransplantats aus mesenchymalen Stromazellen des Nabelschnurgewebes

Im Rahmen eines von der Sächsischen AufbauBank (SAB) geförderten Projekts wird eine präklinische Sicherheitsstudie im Kleintiermodell der NSG-Maus durchgeführt, um die Unbedenklichkeit eines Zelltransplantats zur Behandlung von Knorpeldefekten zu überprüfen. Bei dem Prüfgegenstand handelt es sich um in einem GMP-Prozess expandierte mesenchymale Stromazellen aus Nabelschnurgewebe in Kombination mit einer Kollagenmatrix. Die Sicherheitsstudien umfassen Untersuchungen zur Biodistribution mittels PCR-Analysen und zur Tumorigenität mittels immunhistologischen Methoden.

Somit werden im Rahmen des Vorhabens die wesentlichen Voraussetzungen für die nachfolgende nationale Genehmigung sowie weitere klinische Prüfungen des Zelltherapeutikums geschaffen.

Präklinische GLP-Studie zur Sicherheitsprüfung einer auf den Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1 (ROR1) gerichteten CAR-T-Zelltherapie im NSG-Mausmodell

Die Entwicklung neuer zellbasierter Krebstherapeutika erfordert neue präklinische Strategien hinsichtlich der Sicherheit dieser Produkte. Die Sicherheitsprüfung der ROR1-CAR-T-Zelltherapie soll mit Hilfe der beiden verschiedenen Tumormodelle Mantelzell-Lymphom, einer bösartigen Erkrankung der B-Lymphozyten und dem dreifach-negativen Mammakarzinom (Triple-negative breast cancer, TNBC) in NSG-Mäusen erfolgen. Die Untersuchungen sollen Aufschluss über mögliche On-Target/On-Tumor-, On-Target/Off-Tumor- und Off-Target/Off-Tumor-Toxizität geben. Zu den On-Target/On-Tumor-Nebenwirkungen zählen das Cytokine-release syndrome und das Tumorlyse-Syndrom.

GLP-Studie zur Beurteilung der systemischen Toxizität und der Immuntoxizität einer therapeutischen HBV-Vakzine (TherVacB)

In zwei präklinischen Studienarmen wird zum einen die systemische Toxizität der therapeutischen Vakzine sowie die Immuntoxizität im relevanten Krankheitsmodell in der Maus beurteilt. Somit sollen mögliche toxische Nebenwirkungen der einzelnen Impfkomponenten (HBV-Peptide, Adjuvantien, MVA-Vektor) bei wiederholter maximaler Dosis in einem festgelegten Impfschema mittels histopathologischen, hämatologischen und klinisch-chemischen Analysen untersucht werden. Im relevanten murinen Krankheitsmodel, welches die Situation einer chronischen Hepatitis imitiert, sollen zum einen immuntoxische Wirkungen beurteilt und zum anderen die Wirksamkeit der Vakzine bestätigt werden.

Sicherheitsprüfung eines neuartigen im 3D-Druckverfahren hergestellten Brustimplantats

Da es sich bei diesem neuartigen Implantat um ein Medizinprodukt der Risikoklasse III handelt, müssen laut Medizinproduktegesetz präklinische und klinische Untersuchungen durchgeführt werden, um die biologische Sicherheit zu gewährleisten.

Diese Sicherheitsprüfungen werden in Anlehnung an die DIN EN ISO 10993 in der GLP-Prüfeinrichtung des Fraunhofer IZI durchgeführt. Im Rahmen dieser Prüfungen fanden bereits Abbaustudien statt, um die einzelnen Degradierungsprodukte des resorbierbaren Implantats zu charakterisieren. Weiterhin wurde gemäß DIN EN ISO 10993-5 das zytotoxische Potenzial der Gerüststruktur in vitro untersucht. Die systemische Toxizität sowie die lokalen Effekte nach der Implantation werden in der Maus mittels histopathologischen, hämatologischen und klinisch-chemischen Analysen beurteilt. Neben der Sicherheit wird auch die Implantationsstrategie unter GLP-analogen Bedingungen im Göttinger Minischwein etabliert, um damit die Funktionalität und letztendlich auch eine komplikationsarme Anwendung in Patient*innen zu garantieren.

Präklinische Sicherheitsprüfung zur Evaluierung der Biodistribution und Tumorigenität bei Matrix-assoziierter autologer Chondrozyten Transplantation (MACT) auf Basis von humanen mesenchymalen Stammzellen (MSC) im NSG-Mausmodell

Die Entwicklung neuer Therapieverfahren wie der somatischen Zelltherapie oder der Transplantation von aus Stammzellen gezüchteten Geweben erfordert neue präklinische Strategien hinsichtlich der Sicherheit dieser Produkte. Konventionelle Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien, wie zum Beispiel für Biopharmazeutika, sind für solche zellbasierten Produkte (cell-based advanced therapy medicinal products; ATMPs) ungeeignet. Die Anwendung von zellbasierten ATMPs erfordert daher klar definierte Sicherheitssprüfungen unter GLP (Good Laboratory Practice)-Bedingungen, die im Einklang mit den regulatorischen Forderungen der nationalen und europäischen Zulassungsbehörden stehen müssen. Hierbei stehen vor allem die Biodistribution, also die Gewebeverteilung der applizierten zellbasierten ATMPs, sowie die Tumorigenität, also die Neigung der applizierten Zellen zu transformieren, im Zentrum des Interesses und müssen entsprechend in präklinischen Prüfungen adressiert werden.

Inhalt und Ziel des Projekts sind präklinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit eines Knorpeltherapeutikums auf der Basis mesenchymaler Stammzellen (MSC). Für dieses ATMP werden MSC in einer ambulant durchgeführten Knochenmarkspunktion aspiriert und für die Herstellung eines patient*innenspezifischen Knorpeltherapeutikums (MSC-based Matrix-associated Autologous Chondrocyte Transplantation; MSC-MACT) weiter bearbeitet. In der präklinischen GLP-Prüfung wird sowohl die Biodistribution als auch das tumorigene Potenzial der humanen MSC-MACT in immundefizienten Mäusen getestet. Durch die Immundefizienz der Tiere werden die implantierten humanen Zellen ohne Abstoßungsreaktion toleriert und die Wanderung und / oder Transformation der humanen Zellen kann unbeeinflusst analysiert werden. Für die optimale Funktionalität des ATMPs sollten die MSC am Ort der Implantation verbleiben und nicht von dort in das umliegende Gewebe einwandern. Im Versuchsansatz »Biodistribution« soll daher geklärt werden, ob Zellen vom Ort der Implantation migrieren und wo sie sich im Fall einer Migration ansiedeln. Damit werden zugleich potenzielle Orte für die Entstehung von Tumoren identifiziert, die aus den implantierten Zellen entstehen könnten. Im Anschluss wird in einem weiteren Versuchsansatz die Tumorigenität der MSC aus dem implantierten ATMP überprüft.

Die nicht-klinische Sicherheitsprüfung zur MSC-MACT ist ein wichtiger regulativer Baustein auf dem Weg zu einer klinischen Applikation, welche die Risiken für Patient*innen mit Knorpeldefekt bei einer Therapie mit MSC-MACT signifikant vermindern könnte.

Abgeschlossene Studien

  • Differenzielle proteinbiochemische und serologische Untersuchung UVC-bestrahlter und unbestrahlter caniner Thrombozytenkonzentrate
  • Immuntoxikologische In-vitro-Prüfung des pflanzlichen Immunstimulanzpräparats Mistellektin auf Darmepithelzellen
  • Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfung MSC-generierter Knorpelpräparate nach autologer Implantation im Großtiermodell Schaf
  • Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfung autologer Chondrozyten-Sphäroide nach Implantation im Großtiermodell Schaf
  • Präklinische Sicherheitsprüfung zur Evaluierung der Biodistribution und Tumorigenität tissue-engineerter humaner Chondrozyten-Sphäroide im NSG-Mausmodell