Proteinfaltungserkrankungen

Jährlich werden mehr als 300 000 Neuerkrankungen an Amyloidosen in Deutschland registriert. Ursache dieser Erkrankungen sind Ablagerungen von abnorm veränderten Proteinen, meist in den Zellzwischenräumen. Diese als Amyloid bezeichneten unlöslichen Eiweißfäden schädigen neben dem Nervensystem auch innere Organe wie Herz, Leber, Niere, Milz oder den Magen-Darm-Trakt und führen bei schwerem Befall zu deren Funktionsverlust.

Die Arbeitsgruppe Proteinfaltungserkrankungen erforscht den Einfluss post-translationaler Proteinmodifikationen und deren Einfluss auf die Entstehung und Prävention amyloider Erkrankungen. Für den Nachweis pathogener Modifikationen mittels immunologischer Assays, werden amyloide Proteine zunächst exprimiert, gereinigt und in vitro zur Aggregation gebracht. Anschließend erfolgt die Herstellung und Testung von monoklonalen Antikörpern als Wirkstoffe. Ziel ist die Entwicklung personalisierter Therapien in Form von Antikörpern

  • Herstellung (Klonierung) von Expressionsvektoren
  • Heterologe Expression von Proteinen in E. coli, Hefe, Insekten- und Säugerzellen
  • Säulenchromatographische Reinigung von Proteinen im analytischen und semi-präparativen Maßstab
  • Spektroskopische Analyse von Proteinstrukturen- und Aggregationskinetiken in vitro (CD- und Fluoreszenzspektroskopie)
  • Entwicklung von Enzym-Assays
  • Strukturbasierte Optimierung von Antikörpern (protein engineering)
  • Elektronenmikroskopie, Dynamischen Lichtstreuung oder Röntgenkleinwinkelstreuung (in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern)

  • Cynis H, Frost JL, Crehan H, Lemere CA. Immunotherapy targeting pyroglutamate-3 Aβ: prospects and challenges. Mol Neurodegener. 2016 Jun 30;11(1):48. doi: 10.1186/s13024-016-0115-2.
  • Hielscher-Michael S, Griehl C, Buchholz M, Demuth HU, Arnold N, Wessjohann LA. Natural Products from Microalgae with Potential against Alzheimer's Disease: Sulfolipids Are Potent Glutaminyl Cyclase Inhibitors. Mar Drugs. 2016 Nov 2;14(11). pii: E203.
  • Wulff M, Baumann M, Thümmler A, Yadav JK, Heinrich L, Knüpfer U, Schlenzig D, Schierhorn A, Rahfeld JU, Horn U, Balbach J, Demuth HU, Fändrich M. Enhanced Fibril Fragmentation of N-Terminally Truncated and Pyroglutamyl-Modified Aβ Peptides. Angew Chem Int Ed Engl. 2016 Apr 11;55(16):5081-4. doi: 10.1002/anie.201511099. Epub 2016 Mar 11.
  • Cynis H, Funkelstein L, Toneff T, Mosier C, Ziegler M, Koch B, Demuth HU, Hook V. Pyroglutamate-amyloid-β and glutaminyl cyclase are colocalized with amyloid-β in secretory vesicles and undergo activity-dependent, regulated secretion. Neurodegener Dis. 2014;14(2):85-97. doi: 10.1159/000358430. Epub 2014 Jun 18.
  • Schlenzig D, Rönicke R, Cynis H, Ludwig HH, Scheel E, Reymann K, Saido T, Hause G, Schilling S, Demuth HU. N-Terminal pyroglutamate formation of Aβ38 and Aβ40 enforces oligomer formation and potency to disrupt hippocampal long-term potentiation. J Neurochem. 2012 Jun;121(5):774-84. doi: 10.1111/j.1471-4159.2012.07707.x. Epub 2012 Mar 28.
  • Schlenzig D, Manhart S, Cinar Y, Kleinschmidt M, Hause G, Willbold D, Funke SA, Schilling S, Demuth HU. Pyroglutamate formation influences solubility and amyloidogenicity of amyloid peptides. Biochemistry. 2009 Jul 28;48(29):7072-8. doi: 10.1021/bi900818a.
  • Schilling S, Zeitschel U, Hoffmann T, Heiser U, Francke M, Kehlen A, Holzer M, Hutter-Paier B, Prokesch M, Windisch M, Jagla W, Schlenzig D, Lindner C, Rudolph T, Reuter G, Cynis H, Montag D, Demuth HU, Rossner S. Glutaminyl cyclase inhibition attenuates pyroglutamate Abeta and Alzheimer's disease-like pathology. Nat Med. 2008 Oct;14(10):1106-11. doi: 10.1038/nm.1872. Epub 2008 Sep 28.
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  • Cynis H, Schilling S, Bodnár M, Hoffmann T, Heiser U, Saido TC, Demuth HU. Inhibition of glutaminyl cyclase alters pyroglutamate formation in mammalian cells. Biochim Biophys Acta. 2006 Oct;1764(10):1618-25. Epub 2006 Aug 16.
  • Schilling S, Lauber T, Schaupp M, Manhart S, Scheel E, Böhm G, Demuth HU. On the seeding and oligomerization of pGlu-amyloid peptides (in vitro). Biochemistry. 2006 Oct 17;45(41):12393-9.