Molekulare Biotechnologie

Projekte

Validierung von Meprin α als antimigratorisches Wirkstofftarget für die Krebstherapie

Projekt in Zusammenarbeit mit den Arbeitsgruppen Protein- und Wirkstoffbiochemie sowie Astacinproteinasen

Charakterisierung von HERV-Hüllproteinen mit dem Ziel der Entwicklung therapeutischer Antikörper für HERV-assoziierte Autoimmun- und Tumorerkrankungen

Kooperationspartner: Universitätsklinik und Poliklinik für Pädiatrie I und Universitäts- und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Humane endogene Retroviren (HERV), und hier insbesondere deren Hüllproteine, stehen im Verdacht Krankheiten wie Multiple Sklerose, Rheuma oder Tumorerkrankungen zu befördern. Es ist jedoch nicht geklärt, welche Funktion diese Faktoren im Einzelnen haben. Es werden Zellschädigungen und die fehlgeleitete Stimulation des Immunsystems durch HERV als Krankheitsmechanismus angenommen. Ein gemeinsames Forschungsprojekt des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI und der Universitätsmedizin Halle soll neue Erkenntnisse durch Charakterisierung von HERV-Hüllproteinen liefern.

Im Rahmen des Forschungsprojekts werden HERV-Hüllproteine biotechnologisch hergestellt und ihre biologische Aktivität charakterisiert. Diese Proteine dienen dann zugleich als Antigene für die Generierung von poly- und monoklonalen Antikörpern. Abschließend soll die Humanisierung eines geeigneten Antikörpers erfolgen, damit diese auch im menschlichen Organismus eingesetzt werden können und für die Therapieentwicklung zur Verfügung stehen. Perspektivisch soll das Vorhaben den Weg für neue Therapieverfahren bereiten, die der Behandlung von Autoimmun- und Tumorerkrankungen dienen.

Das Projekt wird vom Europäischen Fonds für Regionale Entwicklung (EFRE) und dem Land Sachsen-Anhalt gefördert. Es ist Teil des Programms »Sachsen-Anhalt WISSENSCHAFT – SCHWERPUNKTE«, mit dem das Land Sachsen-Anhalt Forschungsschwerpunkte und innovative Forschungsvorhaben im Wissenschaftsbereich unterstützt.

Bestimmung pharmakokinetischer Parameter kleiner Wirkstoffmoleküle

Die präklinische Entwicklung kleiner Wirkstoffmoleküle setzt deren umfassende Charakterisierung bezüglich physikochemischer, zellbiologischer und pharmakokinetischer Eigenschaften voraus. So soll sichergestellt werden, dass am Ende wirksame, sichere und gut verträgliche Wirkstoffe im Menschen verabreicht werden, die den Anforderungen des jeweiligen Krankheitsbildes gerecht werden. Ein wesentlicher Baustein dieser Entwicklung ist die Charakterisierung neuartiger Wirkstoffmoleküle hinsichtlich ihrer Freisetzung (Liberation), Aufnahme (Absorption), Verteilung (Distribution), Metabolisierung und Ausscheidung (Exkretion) (L-ADME-Parameter) im Tiermodell. Dies soll insbesondere Informationen über die Gesamtbelastung des Organismus, die Bioverfügbarkeit nach oraler bzw. parenteraler Applikation und die Halbwertzeit des Wirkstoffs in der Zirkulation liefern. Aus den erhaltenen Informationen lassen sich anschließend entweder geeignete Kandidaten für eine weitere präklinische Prüfung selektieren oder die Bioverfügbarkeit eines bereits selektierten Kandidaten, zum Beispiel über Entwicklung geeigneter Formulierungen, weiter optimieren.

Die Außenstelle Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung des Fraunhofer IZI erforscht neue molekulare Strategien zur Behandlung humaner entzündlicher und neurodegenerativer Erkrankungen. Dies schließt die Identifizierung neuer Wirkstofftargets und die Ableitung neuer Behandlungskonzepte ein. Im Rahmen eines Eigenforschungsprojekts wurde in der Arbeitsgruppe Molekulare Biotechnologie ein katheterbasiertes Testverfahren zur Bestimmung pharmakokinetischer Eigenschaften von kleinen Molekülen in Ratten etabliert. Das Modell umfasst die Applikation von je einem Katheter in der V. jugularis und in der A. carotis communis im Rahmen eines operativen Eingriffs. Über dieses Verfahren ist es möglich vollständige Wirkstoffprofile aus einem einzelnen Tier zu gewinnen, was inter-individuelle Schwankungen, welche unter anderem durch Verwendung von Mäusen zu erwarten sind, ausschließt. Voraussetzung zur Durchführung der Studien ist eine sehr enge Verzahnung der tierexperimentellen Einheit mit der Arbeitsgruppe Wirkstoffdesign und Analytische Chemie, welche durch LC-MS-basierte Verfahren die jeweiligen Wirkstoffkonzentrationen im Blut bestimmen. Das beschriebene Verfahren wurde am Institut bereits erfolgreich für die Entwicklung alternativer beta-Sekretaseinhibitoren und zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe zur Behandlung der Parodontitis, verwendet. Außerdem wird es von Partnern aus dem akademischen und industriellen Bereich nachgefragt und steht diesen ebenfalls zur Verfügung.  

Pathogenität von Superantigenen codiert von humanen endogenen Retroviren

Kooperationspartner: Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Das Projekt basiert auf der Hypothese, das humane endogene Retroviren (HERVs) einen bedeutenden Beitrag für die langsam progrediente Neurodegeneration in Patient*innen mit Multipler Sklerose (MS) leisten. Die Erkrankung ist im Allgemeinen durch eine Demyelinierung in der weißen Substanz, inflammatorische Infiltrate, Astrogliose und frühe axonale Schädigungen aber auch durch Neuronenverlust und Läsionen in der grauen Substanz charakterisiert.

Die Ursachen von MS sind bisher wenig verstanden. Es wird unter anderem eine anti-Myelin autoantigen-getriebene Autoimmunpathogenese vorgeschlagen. Diese Annahme wird aber durch eine Reihe klinischer Beobachtungen in Frage gestellt. So sind Veränderungen in der weißen Substanz bereits drei Monate vor der Infiltration von Immunzellen zu beobachten. Des Weiteren haben Krankheitsschübe keinen Einfluss auf eine spätere Behinderung der Individuen. Die Standardtherapie durch Immunmodulation /-suppression hat weiterhin keinen Einfluss auf den Krankheitsverlauf von primär und sekundär progredienter MS. Die Erkrankung besteht also aus zwei separaten Armen: 1. einem inflammatorischen Anteil (Schübe) und 2. einer langsam progredienten Neurodegeneration. Für den wenig verstandenen zweiten Arm könnte die Expression von endogenen Retroviren verantwortlich sein. Diese codieren für virale Hüllproteine, welche superantigene Eigenschaften aufweisen und somit zu einer starken Stimulation des Immunsystems beitragen.

Im Rahmen dieses Projekts werden die superantigenen Eigenschaften verschiedener HERVs untersucht und humanisierte monoklonale Antikörper gegen entsprechende Hüllproteine entwickelt.

Neue humanisierte Tiermodelle der Pathologie des Morbus Alzheimer

Die Alzheimersche Erkrankung ist durch einen fortschreitenden Neuronenverlust und damit verbunden einer Beeinträchtigung der kognitiven Leitungsfähigkeit charakterisiert. Trotz großer wissenschaftlicher Anstrengungen ist es noch nicht gelungen, die Pathogenese des Menschen in einem Tiermodell vollständig abzubilden. Verschiedene etablierte Tiermodelle, vor allem in der Maus, zeigen immer nur Teilaspekte der Alzheimer-Pathologie. Diese Pathologie basiert immer auf der Überexpression von Alzheimer-verwandten Genen, häufig inklusive seltener Mutationen, welche im sporadischen Alzheimer, der ca. 99 Prozent aller Erkrankungen ausmacht, nicht vorkommen. Wir haben vier wesentliche Proteine, die für die Entstehung von Morbus Alzheimer verantwortlich sind, ausgewählt und ersetzen die entsprechenden Mausgene mit humanen unveränderten orthologen Sequenzen. Die vollständige Humanisierung der Tiere an den ausgewählten Loci durch Kreuzungen bildet dann die Grundlage für die Testung neuartiger Wirkstoffe gegen die Alzheimersche Krankheit.

Kaninchen-Modell der in-Stent Restenose für die Wirkstoffforschung

© Fraunhofer IZI

Atherosklerose ist die häufigste Ursache für arterielle Gefäßverschlüsse, was unter anderem zur akuten Unterversorgung des Herzmuskels mit Sauerstoff führen kann (Myokardinfarkt). Zur Wiedereröffnung wird als Standardtherapie die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) mit und ohne Stentapplikation durchgeführt. Allerdings kommt es in bis zu 30 Prozent der klinischen Fälle, durch eine überschießende Proliferation glatter Muskelzellen in Kombination mit Monozyteninvasion, zur Neointimabildung, die zu einem Wiederverschluss des Gefäßes führt. Wurde zuvor ein Stent appliziert, spricht man von In-Stent Restenose (ISR).

Die Arbeitsgruppe Molekulare Biotechnologie verfügt über ein etabliertes In-vivo-Modellsystem der ISR. Die Stentimplantation im atherosklerotischen Kaninchenmodell ist ein effektives Instrument zur Erforschung neuer Wirkstoffe sowie neuer Biomaterialien und Medizinprodukte.

Abgeschlossene Projekte

  • Industrielle Viromere Trägersysteme für genbasierte Behandlung von Entzündungserkrankungen
  • Biomarker zur Vorhersage des Wiederverschlusses operierter Gefäßsegmente
EFRE