SaxoCell

SaxoCell ist ein Konsortium regionaler Forschungseinrichtungen, Kliniken und Unternehmen, die gemeinsam das Ziel verfolgen, in Sachsen ein international wettbewerbsfähiges Forschungs- und Wirtschaftscluster um das Thema Zell- und Gentherapien zu etablieren.

Dabei werden die Kompetenzen, Infrastruktur und Innovationspotenziale regionaler Akteure vernetzt und gebündelt, um insbesondere die folgenden Aspekte zu adressieren:

• Entwicklung neuer Targets und Therapiestrategien, zur Erweiterung des Anwendungsspektrums von Zell- und Gentherapien
• Entwicklung und Bündelung von Technologien zur Validierung und Optimierung von Zell- und Gentherapien
• Entwicklung neuer Herstellungsverfahren, zur Steigerung der Verfügbarkeit und Wirtschaftlichkeit von Zell- und Gentherapien
• Aufbau und Optimierung von Strukturen zur Beschleunigung des Technologietransfers

Kerneinrichtungen

• Technische Universität und Universitätsklinikum Dresden
• Universität und Universitätsklinikum Leipzig
• Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie
• Klinikum Chemnitz gGmbH

SaxoCell wird im Rahmen des Innovationswettbewerbs »Clusters4Future« vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Die SaxoCell-Mitgliedseinrichtungen arbeiten gemeinsam mit weiteren Partnern in 12 konkreten Forschungs- und Entwicklungsprojekten sowie bei übergreifenden innovationsfördernden Maßnahmen (SaxoCell Hub) und Technologieplattformen zusammen. 

Sprecher*innen

Prof. Dr. Dr. Ulrike Köhl
Fraunhofer IZI & Universitätsmedizin Leipzig

Prof. Dr. Frank Buchholz
Technische Universität Dresden

Prof. Dr. Martin Bornhäuser
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden & Nationales Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Das Fraunhofer IZI bringt verschiedene Kompetenzen und Technologien in das SaxoCell-Cluster ein:

• Entwicklung T-Zell- und NK-Zell-basierter Immuntherapien
• Präklinische Validierung von Zell- und Gentherapien (in vitro und in vivo)
• Entwicklung und Optimierung von Herstellungsprozessen für Zell- und Gentherapien
• Pharmazeutische Herstellung von Zell- und Gentherapien und kritischer Ausgangsmaterialien im Rahmen klinischer Studien
• Digitalisierungs- und Automatisierungslösungen zur Entwicklung und Herstellung von Zell- und Gentherapien

Projekte unter Koordination / Beteiligung des Fraunhofer IZI (zweite Förderphase)

Das Sleeping-Beauty-Transposon-System ist ein leistungsfähiges Instrument, das die stabile genetische Veränderung von T-Zellen ohne die Beteiligung viraler Vektoren ermöglicht. Damit werden verbesserte Sicherheitsprofile, sowie kosten- und zeiteffizientere Herstellungsprozesse für T-Zell-basierte Therapeutika angestrebt.  

Im Rahmen des Projektes SB-TRACT werden die Voraus­setzungen für die klinische Entwicklung von CAR-T und TCR-T Zelltherapien erarbeitet. Dies beinhaltet die Optimierung der Sleeping-Beauty-Technologie und die Entwicklung präklinischer Lead-Kandidaten von Transposon-modifizierten T-Zellen zur Therapie solider Tumore. Neben der Entwicklung geeigneter Herstellungs­protokolle zur (teil-) automatisierten Produktion auf bereits kommerziell verfügbaren Herstellungsplattformen, sollen auch technische und regulatorischer Hürden identifiziert und Lösungsstrategien für spätere Entwicklungsphasen erarbeitet werden.

Das Fraunhofer IZI bringt hierbei seine Expertise im Bereich des nichtviraler Gentransfer-Methoden und der Entwicklung GMP-fähiger Herstellungsprozesse für Zell- und Gentherapeutika ein.

T-Zell-basierte Therapien zur Behandlung hämatologischer Krebserkrankungen gehen teilweise mit schweren Nebenwirkungen einher. Während bei allogenen Zelltherapien, wie der hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die Graft-versus-Host-Disease (GvHD) eine Hauptkomplikation darstellt, ist das Zytokinfreisetzungssyndrom eine bedrohliche Überreaktion des Immunsystems nach einer autologen CAR-T-Zelltherapie. 

Im Rahmen des SafeTy Projektes werden neuartige Technologien auf deren Eignung zur Therapie und Prävention dieser Neben­wirkungen untersucht. 

Hierzu gehören die klinische Testung des ATMPs Palintra® zur Prävention der GvHD sowie Untersuchungen, inwiefern sich dies auch auf allogene CAR-T-Zelltherapien übertragen lässt. Ferner soll erforscht werden, ob sich die Techno­logie der nieder­energetischen Elektronen­bestrahlung zur GvHD-Therapie eignet.

Zudem wird die exktrakorporale Photopherese Technologie als mögliches Therapieverfahren für die Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms nach autologer CAR-T-Zelltherapie untersucht.

Ziel des Projekts ist die Weiterentwicklung wegweisender Genom-Editierungstechniken für Zell- und Gentherapien. Sie ermöglichen das Entfernen, Einfügen oder Modifizieren von DNA-Sequenzen in Zellen. Im Rahmen des Projektes werden verschiedene Technologien untersucht, mit denen das Erbgut von (Immun-)zellen gezielt verändert werden kann, um sie für therapeutische Zwecke nutzbar zu machen, zum Beispiel bei Blut-, Autoimmun- und Krebserkrankungen. 

Das Fraunhofer IZI bringt hierbei seine Expertise im Bereich des klinischen Gentransfers ein. Im Fokus stehen dabei insbesondere nichtvirale Systeme wie die Lipidnanopartikel-Transfektion mittels Sleeping-Beauty-Transposon-Technologie, welche hier zur genetischen Modifikation von Makrophagen genutzt werden soll, um damit perspektivisch Therapien gegen Autoimmunerkrankungen wie systemische Lupus Erythematodes (SLE) und die systemische Sklerose (SSc) zu entwickeln.

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) stellen eine vielversprechende Ressource für die Entwicklung zellbasierter Immuntherapien dar, zum Beispiel zur Behandlung von Krebs- und Autoimmunerkrankungen. Aufgrund ihrer immunologischen Eigenschaften, kommen NK-Zellen auch für allogene (also nicht-patient*innenspezifische) Therapien in Frage, was neben dem therapeutischen Potenzial auch Vorteile für Herstellung, Wirtschaftlichkeit und Verfügbarkeit bedeutet. Trotz des großen Potenzials, gilt es zur klinischen Translation noch verschiedenste Herausforderungen zu überwinden. Hierzu gehören u. a. gentechnische Methoden zur Steigerung der Effektivität sowie die Entwicklung geeigneter Herstellungsprozesse, die ausreichend hohe, klinisch-relevante Zell­zahlen führt. 

Mit dem Projekt NK-Alliance werden diese Aspekte adressiert und die Voraussetzungen für eine klinische Anwendung NK-Zell-basierter Therapeutika geschaffen.

Das Fraunhofer IZI bringt dabei seine Expertise in der Entwicklung genmodifizierter NK-Zellen und GMP-konformer Herstellungsprozesse ein. Unter anderem wird am Beispiel einer CAR-NK-Zell-basierten Therapie zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie ein pharmazeutischer Herstellungsprozess gemäß GMP etabliert und auf die Möglichkeit der Automatisierung hin überprüft. Ferner werden verschiedene Therapie-Kandidaten in geeigneten Modellsystemen auf deren Wirksamkeit und Sicherheit hin untersucht. Begleitend kommen KI-Technologien zum Einsatz, mit deren Hilfe Aspekte wie die Spenderselektion, Herstellungseffizienz und Funktionalität optimiert werden.

Projekte und Technologieplattformen unter Koordination / Beteiligung des Fraunhofer IZI (erste Förderphase)

ROR-1 ist ein Tyrosin-Proteinkinase-Transmembranrezeptor, der während der embryonalen Entwicklung stark exprimiert wird, jedoch kaum auf gesunden adulten Zellen. Auf Tumorzellen des Mantelzell-Lymphoms sowie beim Mammakarzinom konnte eine sehr starke ROR-1-Expression nachgewiesen werden. Mit CAR-T Zellen, die gegen das Oberflächenmolekül ROR-1 gerichtet sind, sollen hämatologische Tumore wie das Mantelzell-Lymphom aber auch solide Tumore wie Brust- und Lungenkrebs adressiert werden.

Im Rahmen der Proof-of-Concept-Initiative (Helmholtz, Fraunhofer, Universitätskliniken) wurde am Fraunhofer IZI bereits die präklinische Prüfung eines am Universitätsklinikum Würzburg entwickelten ROR-1 CAR-T-Zelltherapeutikums durchgeführt sowie ein pharmazeutischer Herstellungsprozess etabliert. Mit der Erlangung der Herstellungserlaubnis gemäß §13 AMG wurde die Voraussetzung für die klinische Prüfung dieser Immuntherapie geschaffen.

Im SaxoCell-Projekt UltraCAR-T wird bereits an der nächsten Generation dieser Therapie geforscht und ein verkürzter Herstellungsprozess entwickelt und validiert. Das Fraunhofer IZI bringt hierbei seine Kompetenzen in den Bereichen Prozessentwicklung und präklinische Validierung ein. In enger Zusammenarbeit mit der Außenstelle Zelluläre Immuntherapie erfolgt die klinische Translation im Rahmen einer First-in-Human Phase-I/II-Studie am Universitätsklinikum Würzburg.

Projektpartner
Universitätsklinikum Würzburg, T-CURX GmbH

Mit CAR-T-Zell-basierten Immuntherapien konnte eine zusätzliche Behandlungsoption für bestimmte hämatologische Krebserkrankungen bereits klinisch etabliert werden. Limitationen bestehen derzeit noch in der Beschränkung auf einige wenige Indikationen, sowie in der aufwändigen und personalisierten Herstellung und somit in der Verfügbarkeit dieser neuartigen Therapien. Umfassende Forschungsaktivitäten und Strategien sind notwendig, um sowohl Indikationsspektrum als auch die Verfügbarkeit zellulärer Immuntherapien zu erweitern. Ein Ansatz basiert auf Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), die sich aufgrund ihrer immunologischen Eigenschaften auch für nicht-personalisierte (allogene) Therapieformen eignen. Im SaxoCell-Projekt CAR-NK 4.0 werden verschiedene Aspekte untersucht und entwickelt, die die Grundlage zur Etablierung von CAR-NK-Zelltherapien legen.

Hierzu gehören unter anderem präklinische Untersuchungen sowie die Vorbereitung einer klinischen Studie (Phase I) zur Evaluierung einer allogenen, CD123 gerichteten CAR-NK-Zelltherapie zur Behandlung des myelodysplastischen Syndroms (MDS).

Am Fraunhofer IZI erfolgt insbesondere die Entwicklung und Testung von Prozessen, die zukünftig eine vollautomatisierte und digital gesteuerte Herstellung von CAR-NK-Zellen ermöglichen.

Darüber hinaus sollen im Projekt zukunftsweisende Forschungsansätze weiterentwickelt werden, die Effektivität und Einsatzbreite NK-Zell-basierter Therapien adressieren. Dazu zählen bi-spezifische CAR-NK-Zellen und Kombinationstherapien mit multispezifischen Verbindungsmolekülen (ICE - Innate Cell Engager), beide mit dem Ziel sowohl die Spezifität als auch Wirksamkeit zu erhöhen. Am Fraunhofer IZI werden hierfür insbesondere Technologien zur genetischen Modifikation von NK-Zellen entwickelt und entsprechende Herstellungsverfahren etabliert. Zudem werden präklinische Untersuchungen zur Evaluation der Wirksamkeit umgesetzt.

Projektpartner
Klinikum Chemnitz gGmbH, Universitätsmedizin Leipzig, Affimed GmbH, Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG

Die Hauptkomplikation, die nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation auftritt, ist die Graft-versus-Host-Disease (GvHD, Transplantat-gegen-Empfänger-Krankheit), die häufig letal verläuft oder schwere Langzeitschäden mit dauerhafter Therapienotwendigkeit verursacht. Klinische Symptome sind allgemeine immunologisch ausgelöste Entzündungen, die bevorzugt Haut, Darm und Leber betreffen. Pathophysiologisch wird die GvHD durch immunkompetente T-Zellen des Spenders ausgelöst, die Antigene des Patienten erkennen und daraufhin gewebeschädigende inflammatorische Prozesse auslösen.

Im Rahmen des SaxoCell-Projekts OPTIX soll ein vom Fraunhofer IZI entwickelter Anti-CD4-Antikörper Palixizumab® in die klinische Anwendung überführt werden. Durch die Ex-vivo-Inkubation des Transplantats mit dem Antikörper wird eine Immuntoleranz gegenüber den Antigenen des Patienten induziert und damit das Risiko einer GvHD reduziert. Dazu soll zunächst ein GMP-fähiger Herstellungsprozess etabliert werden, um anschließend eine klinische Studie (Phase I/II, first-in-man) zu realisieren. Begleitend dazu werden weitere Forschungsarbeiten realisiert, die zur Aufklärung des konkreten Wirkmechanismus beitragen.

Projektpartner
Klinikum Chemnitz gGmbH, Tcell Tolerance GmbH, Universitätsmedizin Leipzig, Universitätsmedizin Dresden

In SaxoCell Omics werden modernste zelluläre und molekulare Messverfahren sowie die dazugehörigen Kompetenzen zur Datenverarbeitung und -interpretation gebündelt. Neben der Bereitstellung von effizienten und harmonisierten Prozessen für Diagnostik und Monitoring, unterstützt die Plattform projektübergreifend bei der Identifizierung von Wirkmechanismen, neuen Targets und Behandlungsresistenzen, der Entwicklung verbesserter Qualitätskriterien für Herstellungsprozesse sowie bei der Entwicklung prädiktiver Biomarker.

Das Fraunhofer IZI bringt hier insbesondere seine Kompetenzen im Bereich der Bioinformatik, des Next-Generation-Sequencing und der Zellanalytik ein.

Partner
Universität Leipzig, ecSeq Bioinformatics GmbH, Lipotype GmbH, DKMS Life Science Lab, Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG

Im Rahmen von SaxoCell Systems wird projektübergreifend ein Konzept für die automatisierte Herstellung von Zelltherapeutika entwickelt. Mit dem langfristigen Ziel eine Automatisierungs-Plattform zu etablieren, werden u.a. neue Prozessmodule entwickelt, KI-Technologien und Methoden des Maschinellen Lernens evaluiert sowie Aspekte des Qualitätsmanagements und der GMP-Kompatibilität integriert. Die Technologie-Plattform soll den Clusterpartnern zukünftig eine robuste Skalierung der Herstellung von Zelltherapeutika für den klinischen Maßstab ermöglichen.

Das Fraunhofer IZI bringt hierbei insbesondere seine Kompetenzen in der Entwicklung GMP-konformer Herstellungsprotokolle und Qualitätskontrollen ein. Zudem wird am Institut ein Schulungskonzept für ATMP-Herstellungsprozesse erarbeitet und umgesetzt.

Partner
Technische Universität Dresden, Universität Leipzig