Medizinische Chemie / Small Molecules

Die Migration von Zellen und das Eindringen in gesundes Gewebe sind Kennzeichen einer Krebserkrankung. Eine solche Metastasenbildung hat einen enormen Einfluss auf die Sterblichkeit. Die Remodellierung der extrazellulären Matrix ist dabei ein Schlüssel für die Freisetzung von Zellen aus dem Primärtumor und die Migration an Orte der Metastasenbildung. Meprin α ist eine Metalloproteinase, die an diesen Prozessen beteiligt ist. Ein Einfluss der Meprin-Aktivität auf die Migration und Invasivität von Tumorzellen wurde bereits gezeigt.

Im Rahmen des Projekts »MeGrate – Validation of the proteinase meprin α as antimigratory target in cancer« untersucht ein Forschungsteam vom Fraunhofer IZI, unter Leitung von Dr. Daniel Ramsbeck, Arbeitsgruppenleiter Astacinproteinasen, gemeinsam mit Forschenden des Instituts für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg Meprin α als Wirkstoffziel für verschiedene Krebsarten. Der Fokus liegt dabei auf Brust-, Dickdarm- und Leberzellkrebs. Weiterhin wollen die Wissenschaftler*innen die molekulare Struktur von Meprin α im Komplex mit potenten Inhibitoren analysieren. Nach erfolgreicher Target-Validierung soll so eine Optimierung von Meprin-Inhibitoren in nachfolgenden Medikamentenentwicklungsprojekten ermöglicht werden.

Gefördert wird das Projekt durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung für den Zeitraum vom 1. Mai 2020 bis zum 30. April 2022.

Zunehmende Resistenzen von pathogenen Mikroorganismen stellen eine große Herausforderung für die Behandlung von Infektionskrankheiten dar. Es existieren Prognosen, dass in den nächsten Jahren die Wirksamkeit von vorhandenen Antibiotika stark zurückgeht und somit die Mortalität bakterieller Infektionen deutlich zunehmen wird.

Eine neue Strategie zur Behandlung von Infektionskrankheiten stellen sogenannte Pathoblocker bzw. Antivirulenz-Wirkstoffe dar. Dabei sollen Wirkstoffe entwickelt werden, die Bakterien nicht abtöten, sondern auf Eigenschaften abzielen, die ihre krankmachende Wirkung bestimmen, die sogenannten Virulenzfaktoren. Kommunikation, Ernährung und andere relevante Stoffwechselprozesse von Pathogenen, die eine Infektion ermöglichen, sollen somit beeinträchtigt werden. Eine wichtige Gruppe dieser Virulenzfaktoren stellen Proteasen dar, die von den Bakterien abgegeben werden und verschiedenste Aufgaben erfüllen. Eine solche Protease als potenzielles antivirulentes Wirkstofftarget ist Aureolysin von Staphylococcus aureus, eine Metalloprotease die unter anderen Enzymen als wichtiger Virulenzfaktor resistenter S. aureus-Stämme angesehen wird. Bisher sind jedoch kaum Hemmstoffe von Aureolysin bekannt. Im Rahmen des Projektes sollen daher erste Inhibitoren durch ein fokussiertes Screening identifiziert werden. Längerfristig sollen diese ersten Hemmstoffe als Leitstrukturen dienen, um therapeutisch einsetzbare Wirkstoffe zu entwickeln.

Das Projekt »Screening zur Identifizierung von Aureolysin-Inhibitoren als neuartige Pathoblocker zur Staphylococcus aureus-Therapie (AureoScreen)« wird vom Land Sachsen-Anhalt mit Mitteln aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert.

Im Rahmen der Wirkstoffentwicklung ist man trotz enormer Fortschritte in der computergestützten Vorhersage verschiedener Parameter der Wirkstoffkandidaten immer noch darauf angewiesen, eine möglichst breite Vielfalt chemisch diverser Moleküle zu untersuchen. In der Regel wird dazu eine konstante Grundstruktur mit unterschiedlichen Substituenten versehen, um deren Einfluss auf die Aktivität der Verbindungen, aber auch deren Toxizität oder Pharmakokinetik zu untersuchen. Dabei ist eine relativ hohe Anzahl von unterschiedlichen Derivaten notwendig, da selbst kleine chemische Unterschiede einen großen Einfluss auf die genannten Eigenschaften haben können. Solche Substanzbibliotheken beinhalten typischerweise mehrere Dutzend Verbindungen, können aber im industriellen Maßstab auch auf mehrere hundert Derivate anwachsen. Um eine breite chemische Variabilität zu ermöglichen soll im Rahmen des Projekts die sogenannte flow-chemistry etabliert werden. Dadurch wird es ermöglicht, in Mikroreaktoren im Durchflussverfahren auf einfache und schnelle Weise eine Vielzahl von Verbindungen darzustellen. Die Etablierung dieser State-of-the-art-Technologie soll anhand eines gemeinsamen Projekts mit der PerioTrap Pharmaceuticals GmbH erfolgen. Dort entwickelte Grundstrukturen sollen am Fraunhofer IZI, Außenstelle Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapieentwicklung weiter derivatisiert werden, um die Entwicklung der Wirkstoffkandidaten voranzutreiben.

Das zum 7. Dezember 2020 gestartete Projekt läuft bis zum 31. Juli 2022. Gefördert wird es vom Land Sachsen-Anhalt mit Mitteln aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE).

Projektleitung: Kathrin Tan.