Röntgenstrukturanalyse

Die Aufklärung und Charakterisierung der Struktur und der Wechselwirkungsbeziehungen von Proteinen (Targets) mit Wirkstoffmolekülen und darauf aufbauend die Weiterentwicklung der Wirkstoffe ist ein wichtiger Bestandteil bei der Etablierung neuer molekulare Strategien zur Behandlung von Erkrankungen, aber auch bei der Weiterentwicklung anderer Protein- basierter Ansätze.

Im Rahmen des Projekts werden vier Teilprojekte bearbeitet. Um dabei die jeweils spezifischen Fragestellungen beantworten zu können, werden experimentell die Proteinstrukturen eines oder mehrerer Targets durch Röntgenstrukturanalyse gelöst. Diese Erkenntnisse dienen dann als Grundlagen für weitere Forschungsansätze und Weiterentwicklungen.

Konkret werden im Projekt u.a. die Bindungsmodi neuartiger, proprietärer Wirkstoffe erforscht, indem die Komplexstrukturen von humaner Glutminyl-Cyclase und Meprin beta jeweils mit entsprechenden Wirkstoffmolekülen gelöst werden. Dies ist eine Voraussetzung, um patentierbare Prototypen entwickeln zu können, die für eine frühzeitige Therapie der Alzheimer´schen Erkrankung zum Einsatz kommen könnten.

Weiterhin steht die Gestalt der Bindungstasche eines monoklonalen Antikörpers im Fokus, der ebenfalls für die Behandlung der Alzheimer´schen Erkrankung von Interesse ist. Aus den gewonnenen Daten sollen hier die spezifischen Bindungseigenschaften als Grundlage für eine weitere biochemische Evaluierung und anschließend die Humanisierung abgeleitet werden.

In einem dritten Projektteil forscht das Team zu den proteinogenen Süßstoffen Thaumatin II und Brazzein. Gewonnen aus neuartigen Produktionsquellen, sollen sie als Nahrungsergänzungsmittel dienen. Im Projekt werden die Strukturen und wichtige posttranslationale Modifikationen verifiziert.

Weiterer Untersuchungsgegenstand sind Lektine. Derzeit befinden sich zur nasalen Anwendung mehrere Produktkandidaten auf Lektinbasis zum Schutz vor einer Infektion mit Corona- als auch Influenzaviren in der klinischen Erprobung. Um Aussagen über Gestalt und Details auf molekularer Ebene treffen zu können, wird im Rahmen des Projekts erstmalig eine Strukturaufklärung und Bindungs-Charakterisierung vorgenommen.

Das Projekt »Etablierung und Prüfung effektiver Verfahrensweisen zur Untersuchung von Struktur-Aktivitätsbeziehungen mittels Proteinkristallographie (EtaPPro)« wird vom Land Sachsen-Anhalt mit Mitteln aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert.

Die Migration von Zellen und das Eindringen in gesundes Gewebe sind Kennzeichen einer Krebserkrankung. Eine solche Metastasenbildung hat einen enormen Einfluss auf die Sterblichkeit. Die Remodellierung der extrazellulären Matrix ist dabei ein Schlüssel für die Freisetzung von Zellen aus dem Primärtumor und die Migration an Orte der Metastasenbildung. Meprin α ist eine Metalloproteinase, die an diesen Prozessen beteiligt ist. Ein Einfluss der Meprin-Aktivität auf die Migration und Invasivität von Tumorzellen wurde bereits gezeigt.

Im Rahmen des Projekts »MeGrate – Validation of the proteinase meprin α as antimigratory target in cancer« untersucht ein Forschungsteam vom Fraunhofer IZI, unter Leitung von Dr. Daniel Ramsbeck, Arbeitsgruppenleiter Astacinproteinasen, gemeinsam mit Forschenden des Instituts für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg Meprin α als Wirkstoffziel für verschiedene Krebsarten. Der Fokus liegt dabei auf Brust-, Dickdarm- und Leberzellkrebs. Weiterhin wollen die Wissenschaftler*innen die molekulare Struktur von Meprin α im Komplex mit potenten Inhibitoren analysieren. Nach erfolgreicher Target-Validierung soll so eine Optimierung von Meprin-Inhibitoren in nachfolgenden Medikamentenentwicklungsprojekten ermöglicht werden.

Gefördert wird das Projekt durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung für den Zeitraum vom 1. Mai 2020 bis zum 30. April 2022.