Proteinbiochemie

Anders als die lokalen Amyloidosen, wie die Alzheimer-Krankheit, gehören systemische Amyloidosen zu den seltenen Proteinfaltungserkrankungen. Hierbei lagern sich die abnorm veränderten Proteine als so genannte unlöslichen Eiweißfäden meist in den Zellzwischenräumen verschiedener innerer Organe ab. Diese Form der Amyloidablagerungen schädigen zum Beispiel Herz, Leber, Niere, Milz oder den Magen-Darm-Trakt und führen bei schwerem Befall zu deren Funktionsverlust bzw. zu Multisystemerkrankungen. Die Symptome dieser Amyloidosen sind dementsprechend divers und unspezifisch und erschweren eine frühzeitige Diagnose. Die Konsequenz ist ein verzögerter Start einer Therapie mit einer deutlich reduzierten Lebenserwartung.

In der Arbeitsgruppe Proteinfaltungserkrankungen erforscht ein Forschungsteam vom Fraunhofer IZI, unter Leitung von Dr. Anja Schulze, den Einfluss post-translationaler Proteinmodifikationen und deren Einfluss auf die Entstehung und Prävention amyloider Erkrankungen. Für die Evaluierung neuer Antikörper-basierter Therapien gegen systemische Amyloidosen erfolgt die Herstellung und Testung von monoklonalen Antikörpern als Wirkstoffe. Zielführende Schritte sind neben der Etablierung von Nachweismethoden der Modifikationen, die Antikörper-Humanisierung und Optimierung der Antikörperexpression sowie die präklinische Evaluierung dieser Antikörper im Tiermodell zur Testung der Wirksamkeit. Ein besonderer Fokus soll dabei auf der ATTR- und AA-Amyloidose liegen. Da während des Alterns post-translationale Modifikationen häufiger auftreten, stellt die Targetierung potenzieller Modifikationen innerhalb der Fibrillen einen wichtigen Ansatz zur Generierung spezifischer diagnostischer und therapeutischer Antikörper dar.

Gefördert wurde das Einzelprojekt vom Land Sachsen-Anhalt mit Mitteln aus dem Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE).

Anders als für das Isoenzym Meprin beta ist die Sekundärstruktur von Meprin alpha durch Röntgenstrukturanalyse nicht zugängig. Aufgrund der Tendenz von Meprin alpha nichtkovalente heterogene Oligomere auszubilden, können keine geordneten Kristallstrukturen entstehen. Somit stellt die Kryoelektronenmikroskopie eine alternative Technik dar, Strukturdaten von Meprin alpha zu erhalten. In Zusammenarbeit mit dem Department of Biochemistry and Molecular Biology, Monash University Melbourne wurden diese Untersuchungen durchgeführt und die helikale Ultrastruktur von Meprin alpha aufgeklärt. Außerdem konnten die Wechselwirkungen eines spezifischen Inhibitors mit dem aktiven Zentrum des Enzyms untersucht werden (Bayly-Jones, 2022, Helical ultrastructure of the metalloprotease meprin α in complex with a small molecule inhibitor).

Das Projekt, geleitet von Dr. Dagmar Schlenzig, wurde vom BMBF im Rahmen des Programms »Asiatisch-Pazifischer Forschungsraum / Asia-Pacific Research Area« (APRA) gefördert.