GMP Zell- und Gentherapie

Mitarbeiter bei der Arbeit im Reinraum
© Foto Fraunhofer IZI

Die Abteilung GMP Zell- und Gentherapie betreibt die drei hochmodernen GMP-Reinraumanlagen des Fraunhofer IZI. Deren zehn separate Reinraumsuiten (insgesamt 21 Herstellungsräume der Reinraumklasse B) sind für die Herstellung von Zell- und Gentherapeutika, sogenannte Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP), optimiert. Die etwa 90 qualifizierten Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter sind insbesondere auf die Herstellung und Qualitätskontrolle von klinischen Prüfpräparaten in voller GMP-Konformität spezialisiert.

Sowohl die Planungen zum Transfer als auch die Etablierung der GMP-konformen Prozesse und Qualitätskontrollen sowie die Erstellung von Standard Operating Procedures (SOPs) werden bei Projektstart intensiv mit dem Kunden besprochen und anschließend qualitativ hochwertig in die Praxis umgesetzt. Die leitenden Mitarbeiter bringen dabei langjährige Erfahrungen in der Gestaltung von GMP-Prozessen im Bereich der Zelltherapie ein.

Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie startet Zusammenarbeit mit Iovance Biotherapeutics Inc.

Die Hauptabteilung GMP Zell und Gentherapie kooperiert mit Iovance Biotherapeutics Inc. (San Carlos, CA, USA). Ziel der Zusammenarbeit ist der Technologietransfer und die anschließende Herstellung allogener Feeder-Zellen. Diese finden Anwendung in Iovances Herstellungsprozess für Tumor Infiltrierende Lymphozyten (TIL). Das Fraunhofer IZI unterstützt damit die europäischen klinischen Studien von Iovance zur Behandlung solider Tumore wie metastasischer Melanome sowie Gebärmutterhalskrebs.

Iovance Biotherapeutics, Inc. ist ein Biotechnologieunternehmen mit Fokus auf der Entwicklung von Immuntherapien zur Behandlung verschiedener Formen von Krebs. Der am weitesten fortgeschrittene Produktkandidat ist dabei eine adoptive Zelltherapie basierend auf Tumor Infiltrierenden Lymphozyten (TIL). Untersucht wird dessen Wirksamkeit bei der Behandlung von Patienten mit metastatischen Melanomen, rezidivierenden und/oder metastatischen Plattenepithelkarzinome an Kopf und Nacken sowie rezidivierenden und/oder persistierenden Gebärmutterhalskrebs. Weiterführende Informationen unter www.iovance.com

Entwicklung einer additiven Produktionsplattform für biologisch abbaubare, patientenspezifische Brustimplantate für eine natürliche Rekonstruktion des Brustgewebes.

Brustkrebs stellt eine der häufigsten Krebserkrankung bei Frauen dar. Im Zuge der Krebstherapie erfolgt oft eine sogenannte Mastektomie, die Entfernung der Brust. Viele Frauen leiden dabei nicht nur an den physischen Folgen der Operation, sondern langfristig auch unter einer enormen psychischen Belastung. In Deutschland gehören brustwiederherstellende Maßnahmen zu einer der häufigsten chirurgischen Rekonstruktionsprozeduren. Herkömmlichen Rekonstruktionsmaßnahme werden nach wie vor von zahlreichen Komplikationen und Nebenwirkungen begleitet. Darunter schwerwiegende fibrotische Reaktionen auf körperfremde Implantate, Ausbildungen einer Kapselkontraktur welches der Brust ein unnatürliches Erscheinungsbild verleiht und Gewebeschwund. Zusätzliche Belastungen für die Patientinnen und weitere kostspielige Eingriffe zur Korrektur sind die Folge.

Das Unternehmen BellaSeno GmbH entwickelt gemeinsam mit Partnern ein neuartiges Verfahren, um die genannten Nachteile einer Brustrekonstruktion zu vermeiden und eine natürliche Wiederherstellung des Brustgewebes zu ermöglichen. Dazu werden moderne 3D-Fertigungsverfahren mit bewährten Biomaterialien und Operationstechniken kombiniert.

Mittels 3D-Laserscanning wird zunächst der Brustbereich der Patientin erfasst und vermessen. Mittels einer Software wird daraus ein Computermodel erstellt, an dem der behandelnde Arzt das Implantat modellieren kann. Ein 3D-Bio-Drucker stellt anschließend das Implantat aus medizinischem Polycaprolactone (MPCL) her. MPLC ist ein biologisch abbaubares Polymer, welches bereits bei verschiedenen chirurgischen Anwendungen zum Einsatz kommt. Das so gefertigte Implantat wird analog zu herkömmlichen Produkten implantiert. Die poröse Struktur regt das umliegende Gewebe anschließend zur Ausbildung von Blutgefäßen an. Ergänzt wird das Verfahren durch eine autologen Lipotransfer (Eigenfettunterspritzung). Die Poren des Implantates bieten den Fettzellen einerseits ausreichend Raum und Formstabilität, andererseits werden die Zellen dank der Vaskularisierung direkt mit Nährstoffen versorgt, um so die Geweberegeneration anzuregen. Das Scaffold baut sich äquivalent zur Gewebeneubildung sukzessive ab, so dass schlussendlich natürliches Brustgewebe zurückbleibt.

Bis das Verfahren in dieser Form jedoch Anwendung am Patienten finden kann, müssen noch verschiedene Entwicklungsschritte durchlaufen werden. Unterstützt wird die BellaSeno GmbH dabei vom Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie. Das Institut ist für die Bewertung der Sicherheit gemäß ISO 10993 und die Entwicklung eines ISO 13485 konformen Herstellungsprozesses für die BellaSeno-Implantate verantwortlich. Die GeSim mbH aus Dresden wird die Fertigungstechnologie weiterentwickeln um die Herstellungsgeschwindigkeit und Kapazität zu optimieren. Die Universität Leipzig ist mit präklinischen Langzeitstudien zur Überprüfung der Toxikologie und Biokompatibilität der Implantate beteiligt. Am Leichtbau-Zentrum-Sachsen GmbH werden die mechanischen Eigenschaften der Implantate simuliert und validiert.

Das Projekt wird durch die Sächsische Aufbaubank SAB, mit Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE), gefördert. Ziel des sächsischen Kooperationsprojektes ist es, bis 2020 eine Herstellungserlaubnis für das Produkt zu erlangen, um anschließend im Rahmen einer klinischen Studie erste Patientinnen damit behandeln zu können.

Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie startet Zusammenarbeit auf dem Gebiet der CART-Technologie

Die Abteilung GMP Zell- und Gentherapie arbeitet gemeinsam mit der Novartis Pharma AG an einem Technologietransfer für eine neue Chimären-Antigenrezeptor-Therapie (CTL019). Ziel ist die Erlangung der Herstellungserlaubnis gemäß §13 des deutschen Arzneimittelgesetzes.

Weiterhin wird die Abteilung klinische Programme für Patienten unterstützen, in denen CTL019 zum Einsatz kommen soll.

CTL019 ist eine neue personalisierte T-Zell-Therapie. Die T-Zellen werden dabei aus dem Blut des Patienten isoliert und reprogrammiert, um Krebszellen im Körper zu erkennen und zu zerstören, die das spezifische Protein CD19 auf ihrer Oberfläche tragen. Das Protein ist mit einer Reihe von B-Zell-Malignomen assoziiert, darunter auch akute und chronische lymphatische Leukämie.

Herstellung von DCVax®-L für die amerikanische Biotechnologiefirma Northwest Biotherapeutics, Inc.

Die Abteilung GMP Zell- und Gentherapie absolvierte erfolgreich den GMP-Prozesstransfer für das auf autologen Dendritischen Zellen beruhende Immuntherapeutikum DCVax®-L und das entsprechende Placebo aus den USA nach Leipzig. Die prozessspezifische Herstellungserlaubnis nach §13 Arzneimittelgesetz wurde erteilt. Damit wurden die Voraussetzungen für die Herstellung von klinischen Prüfpräparaten für den europäischen Arm der klinischen Studie der Phase III der Firma Northwest Biotherapeutics, Inc. in der Indikation Glioblastom (GBM) gelegt. Die Studie wird in Europa momentan in Deutschland und Großbritannien durchgeführt. Der Partner für den Prozesstransfer war die amerikanische Firma Cognate BioServices, Inc. Neben der Versorgung der klinischen Studie werden auch Präparate für die individuelle Therapie gemäß § 4b Arzneimittelgesetz (sogenannte »Krankenhausausnahme« gemäß Verordnung (EG) Nr. 1394/2007) bereitgestellt.

Kooperationspartner

  • Northwest Biotherapeutics, Inc.
  • Cognate BioServices, Inc.

Pressemitteilungen

Erlangung einer Herstellungserlaubnis für CardAP-Zellen

Die Abteilung GMP Zell- und Gentherapie absolviert zusammen mit der Charité-Universitätsmedizin Berlin (Labor für Tissue Engineering) und dem Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies die GMP-Prozessentwicklung für die Herstellung und Qualitätskontrolle von autologen, aus einer Herzmuskelbiopsie abgeleiteten CardAP-Zellen, die zukünftig im Rahmen von klinischen Studien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz auf ihre Sicherheit und Wirksamkeit getestet werden sollen. Primäres Ziel ist zunächst die Erlangung einer Herstellungsgenehmigung nach §13 Arzneimittelgesetz.

Kooperationspartner

  • Charité-Universitätsmedizin Berlin, Labor für Tissue Engineering
  • Berlin-Brandenburg Center for Regenerative Therapies

Abgeschlossene Projekte

  • Herstellung und Qualitätskontrolle von EpiDex (ein aus autologen Zellen der äußeren Haarwurzelscheide (ORS) gezüchtetes epidermales Äquivalent zur Behandlung chronischer Wunden) zusammen mit der euroderm GmbH Leipzig / Deutschland
  • Herstellung und Qualitätskontrolle von autologen Stammzellpräparaten aus Nabelschnurblut (InnovaCB) zusammen mit der InnovaStem GmbH Leipzig / InnovaStem S.r.l. Brescia / Italien
  • Prozesstransfer und Herstellung des auf Dendritischen Zellen beruhenden klinischen Prüfpräparats Cvac™ für die australische Biotechnologiefirma Prima BioMed Ltd.

  • Ca. 1000 m² pharmazeutische Reinraumfläche der Klassen A, B, C, D; modular aufgebaut und unterteilt in lufttechnisch vollständig abgegrenzte Suiten. Drei separate Reinraumanlagen bieten insgesamt 21 Klasse B Herstellungsräume zur Bearbeitung verschiedenster zell- und gentherapeutischer Herstellungsprojekte. Die Räume können bei Bedarf unter Gentechnik-Sicherheitsstufe S2 betrieben werden.
  • qualifizierte Geräte für die Herstellung von Zelltherapeutika (z.B. partikelüberwachte Klasse II Sicherheitswerkbänke, CO2-Inkubatoren (z.T. mit Sauerstoffregelung), Kühlzentrifugen, Inversmikroskope, automatische Einfriergeräte, Lagerbehälter zur Lagerung von Zellen in der Dampfphase von flüssigem Stickstoff, CliniMACS®-Zellseparationssystem, CliniMACS Prodigy®, LOVO-Zellprozessierungssystem, Sepax S-100-Zellseparationssystem, ELUTRA® Zellseparationssystem, gentleMACS™ Dissociator zur Gewebedissoziation, TSCD II Sterile Tubing Welder, CR6 Schlauchschweißgeräte, etc.)
  • qualifizierte Geräte für die Qualitätskontrolle von Zelltherapeutika (z.B. Cytomics™ FC500 MPL, FC500 Navios und MACSQuant® Durchflusszytometer, LightCycler realtime-PCR-Gerät, Tecan Sunrise ELISA-Reader, Vi-CELL™ Gerät zur automatischen Zellzahl- und Vitalitätsbestimmung, Sysmex XS-800i Hämatologiesystem)
  • qualifizierte Geräte zur Testung auf Sterilität (BacT/Alert® 3 D Dual T-microbial detection system, Equinox-Pumpe, Überdruckisolator in Reinraumklasse C) und zur Testung auf Bakterien-Endotoxine (Endosafe®-PTS™)

  • Kebbel K. Technical challenges and requirements transferring an early ATMP from laboratory to authorized GMP manufacturing: A case study report. »The Product is the Process – Is it?« Qualitätsaspekte bei der Herstellung von ATMP, November 7, 2017, Berlin.
  • Wittke S, Baxmann S, Fahlenkamp D, Schmiedeknecht G, Kebbel K, Kießig ST. Rationales for a Multi-Epitope Approach in an Autologous Renal Cell Cancer Immunostimulant. J Vaccines Vaccin 2016, 7:4. DOI dx.doi.org/10.4172/2157-7560.1000327
  • Kebbel K. Obtaining a manufacturing license according to §13 AMG for an ATMP – How to get there? World Conference on Regenerative Medicine, Leipzig, Germany, October 21-23, 2015.
  • Schmiedeknecht G. Challenges of Manufacturing of ATMP’s for clinical trials. 2015 PDA Europe Conference Advanced Therapy Medicinal Products, Amsterdam, Netherlands, June 2–3, 2015.
  • Schmiedeknecht G. Challenges of Manufacturing of ATMP’s for clinical trials. World Conference on Regenerative Medicine, Leipzig, Germany, October 21-23, 2015.
  • Schmiedeknecht G. Besondere Herausforderungen bei der Herstellung von ATMP. »The Product is the Process – Is it?« Qualitätsaspekte bei der Herstellung von ATMP, November 4, 2014, Berlin.
  • Schmiedeknecht G. Translational research initiatives in Germany: Experiences on cell processing services. Clinical Evaluation, Vol. 42, No. 1, Jul. 2014, page 87-94.
  • Schmiedeknecht G, Kebbel K, Sonnabend C, Wagner M, Gryczka M, Stella M, Ganjei K, Bosch M, Powers LF. Process transfer of DCVax®-L to Europe and initiation of a phase III clinical trial in UK and Germany. ISCT (International Society for Cell Therapy) 2014 Annual Meeting, Paris, France, April 23–26, 2014.
  • Schmiedeknecht G, Kebbel K. Challenges of Manufacturing of ATMP’s for clinical trials. PACT (Platform for Advanced Cellular Therapies Austria) Foundation Symposium, Vienna, Austria, April 3–4, 2014.
  • Schmiedeknecht G. Translational Research Initiatives in Germany: Experiences on Cell Processing Services. Translational Research Center Workshop, organized by the Foundation for Biomedical Research and Innovation (FBRI) and Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology (MEXT), Tokyo, Japan, February 27, 2014.
  • Haag M, Augst H, Kebbel K, Ringe J, Van Linthout S, Thielemann D, Kellert C, Schmiedeknecht G, Tschoepe C, Sittinger M. Human cardiac derived cells for the treatment of chronic heart failure - from bench to bedside. Kooperationsforum - Technologien für zellbasierte Therapien, Erlangen 2014, Tagungsband S. 118-19.
  • Buchholz M, Knauer J, Lehmann J, Haß M, Gargosky S. Qualification of the COSTIM assay to determine potency and use in clinical trials. ISCT (International Society for Cell Therapy) 2013 Annual Meeting, Auckland, New Zealand, April 22–25, 2013.
  • Polchow B, Kebbel K, Schmiedeknecht G, Reichardt A, Henrich W, Hetzer R, Lueders C. Cryopreservation of human vascular umbilical cord cells under good manufacturing practice conditions for future cell banks. J Transl Med. 2012; 10:98. doi: 10.1186/1479-5876-10-98.
  • Schmiedeknecht G. Clean rooms and technical equipment for the development of cell-based therapeutics. Contamination Control Report, 1, 2007, 44-47.