Kognitive Genetik

Im Zentrum unserer Forschung steht die Erforschung der Legasthenie, einer schwerwiegenden Störung beim Erwerb des Lesens und Schreibens. Langfristiges Ziel ist dabei die Entwicklung eines Frühtests für Legasthenie, um eine gezielte Förderung deutlich vor Schulbeginn zu ermöglichen.

Legasthenie ist zu 50–70 Prozent erblich bedingt. Daher fokussiert unsere Forschung auf die genetischen Grundlagen der Störung. Auf Basis von modernen massenspektrometrischen Untersuchungsverfahren, Microarray-Analysen sowie differentieller allelischer Expression wird dabei nach den an der Störung beteiligten Risikogenen gesucht.

Weiterhin kooperieren wir eng mit dem Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften, u.a. im Rahmen des Projektes LEGASCREEN, über welches Sie unter www.legascreen.de mehr erfahren können. Im Rahmen dieser Kooperation arbeiten wir an Verfahren zur Verknüpfung von Daten aus MRT, EEG und Genetik.

Angebote der Arbeitsgruppe Kognitive Genetik

Differentielle allelische Expression

© Foto Fraunhofer IZI

Im Bereich der Untersuchung von Genvarianten, z.B. SNPs, ist deren funktionelle Rolle von großer Bedeutung. Die differentielle allelische Expression untersucht, ob und inwieweit unterschiedliche bestimmte Genvarianten Einfluss auf die Menge des gebildeten (exprimierten) Proteins ausüben. Wir verwenden eine massenspektrometrische Methode, die bereits mit relativ wenig Proben zuverlässige Aussagen zur differentiellen allelischen Expression macht.

DNA-Isolierung / DNA-Aliquotierung

DNA kann aus sämtlichen kernhaltigen Zellen gewonnen werden. Besonders bewährt hat sich dabei die Isolierung aus Blut und Speichel. Die DNA wird von Verunreinigungen befreit und kann in dieser Form direkt verwendet bzw. robotergestützt im 96- und 384-well Mikrotiterplattenformat aliquotiert werden.

Funktionelle Magnetresonanztomographie und Imaging Genetics

Diese Verfahren werden sowohl mit Partnern am Universitätsklinikum Jena und dem Imperial College London als auch mit Partnern am Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften realisiert. Sie ermöglichen Einsichten in die Funktionsweise des Gehirns während der Absolvierung verschiedener Aufgaben. So kann das Zusammenspiel unterschiedlicher Hirnregionen bei komplexen kognitiven Leistungen und unterschiedlicher genetischer Prädisposition untersucht werden.

Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI)

Diese Variante der Magnetresonanztomographie wird in Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften durchgeführt und ermöglicht Einsichten in den anatomischen Aufbau und Verlauf der Nervenfaserbündel des Gehirns. So kann z.B. der Grad der Myeliniserung und damit die Stärke der Faserbündel in Abhängigkeit von bestimmten Genvarianten untersucht werden.

Elektroenzephalographie (EEG)

Mittels der Elektroenzephalographie, die in Kooperation mit unseren Partnern vom Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften und dem Universitätsklinikum Jena durchgeführt wird, ist es möglich, die Hirnaktivität in hoher zeitlicher Auflösung zu betrachten und Veränderungen in Abhängigkeit vom Vorliegen bestimmter Genvarianten zu detektieren.

Molekularbiologische Analyse von Genvarianten und statistische Auswertung

© Foto Fraunhofer IZI

Der zu genotypisierende Abschnitt der DNA kann mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und nachfolgender Einzelbasenverlängerung amplifiziert und eingegrenzt werden. Die eigentliche Genotypisierung erfolgt für mehrere Varianten parallel im sogenannten Multiplex mittels Massenspektrometer (MALDI-TOF-MS, Bruker). Entsprechende Assays können für fast beliebige Polymorphismen (SNPs, Einzelbasenpolymorphismen) entwickelt werden. Mittels der von uns eingesetzten statischen Methoden und Programme ist eine effiziente und präzise genetisch epidemiologische Auswertung auch sehr großer Datenmengen effizient möglich.

Referenzprojekt LEGASCREEN – Entwicklung eines Frühtests für Legasthenie

© Foto MEV-Verlag GmbH, Germany

Ziel unseres Projekts ist die Entwicklung eines Frühtests für Legasthenie, um betroffenen Kindern die Möglichkeit einer rechtzeitigen Therapie zu bieten. Die meisten gegenwärtigen Verfahren setzen für eine zuverlässige Diagnose einer Lese-Rechtschreibstörung bereits vorhandene Kenntnisse im Lesen und Schreiben voraus. Diese werden allerdings erst in der Schule erworben, so dass solche Tests in der Regel erst am Ende der zweiten Klasse angewandt werden können.

Unser Projekt verfolgt einen anderen Ansatz und kombiniert dabei zwei Forschungsansätze: Genetik und spezifische Messungen der Hirnaktivität (EEG).

Legasthenie ist zu einem großen Teil erblich bedingt, und das Erbmaterial (die DNS) eines Menschen ändert sich im Laufe des Lebens nicht. Daher können entsprechende genetische Risikovarianten schon frühzeitig für eine Diagnose genutzt werden. Unser Projekt wird dabei bereits bekannte genetische Varianten nutzen, die zur Entstehung von Legasthenie beitragen. Ferner sollen im Laufe des Projekts die wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Genetik der Legasthenie vertieft und erweitert werden.

Der zweite zentrale Bestandteil unseres Tests wird das EEG sein. Forschungen haben gezeigt, dass sich bei späteren Legasthenikern bereits im frühesten Kindesalter während der Sprachwahrnehmung bestimmte Auffälligkeiten in der Hirnaktivität zeigen.

Die Auffälligkeiten in EEG und Erbmaterial sollen gemeinsam in unseren Test einfließen, um eine frühe und einfach anzuwendende Diagnostik zu entwickeln, die unabhängig von Lesen und Schreiben ist.

Die ebenfalls in unserer Studie eingesetzte Magnetresonanztomographie (MRT) dient dabei als Bindeglied zwischen Genetik und EEG. Sie ermöglicht uns, strukturelle Eigenschaften des Gehirns besser zu verstehen. Von diesen neuen wissenschaftlichen Erkenntnissen profitiert die Entwicklung des Frühtests zur Entstehung von Legasthenie. Das MRT wird aber nicht Bestandteil des Testverfahrens sein.

Weiterführende Informationen finden Sie unter www.legascreen.de

Das auditive Arbeitsgedächtnis bei Legasthenie und seine genetische Fundierung (DysGen)

In Zusammenarbeit mit dem Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften sollen die Grundlagen der Sprachentwicklung und deren Einfluss auf Legasthenie erforscht werden. Das auditive Arbeitsgedächtnis stellt dabei eine wichtige Komponente der Sprachverarbeitung dar. Es gibt Hinweise, dass es bei einer Subgruppe von Legasthenikern beeinträchtigt ist und somit einen der kausalen Faktoren für Legasthenie darstellt. Ferner werden Unterschiede in der Struktur der grauen Substanz und den »Fiber Tracks« von Personen mit gutem beziehungsweise schlechtem Arbeitsgedächtnis vermutet.

Das Projekt soll dabei die folgenden Fragestellungen klären:

  • Lassen sich Unterschiede in den Fiber Tracks bzw. in der grauen Substanz zwischen Personen mit gutem und schlechtem auditiven Arbeitsgedächtnis feststellen?
  • Zeigen Gene, die einen Bezug zur Legasthenie aufweisen, Auffälligkeiten / Korrelationen bzgl. der Stärke / Myelinisierung der »Fiber Tracks« (z.B. des Fasciculus arcuatus) oder bzgl. Auffälligkeitern der grauen Substanz?

Untersuchungen zum auditorischen Thalamus im Rahmen der Legasthenieentstehung

In diesem Kooperationsprojekt mit dem Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften sollen Unterschiede in der automatisierten posthypothalamischen Verarbeitung zwischen Legasthenikern und Kontrollen unter Einbezug der Genetik untersucht werden. Im Rahmen des Projekts soll geklärt werden, ob die automatisierte posthypothalamische Verarbeitung bei Legasthenikern verändert ist und inwiefern genetische Einflüsse dabei eine Rolle spielen.

Genetische Grundlagen der Legasthenie (PLUTO)

Nahezu alle Erkrankungen können als Ergebnis des kombi­nierten Einflusses externer Umweltfaktoren und interner, genetischer Faktoren betrachtet werden. Das Verhältnis dieser beiden an der Krankheitsentstehung beteiligten Faktoren ist als erstaunlich statisch erkannt worden. Sogar für die Lese-Rechtschreibschwäche, welche lange Zeit tragischerweise als Intelligenzdefizit missverstanden wurde, konnte ein starker genetischer Hintergrund ermittelt werden. Da dieser sich nicht auf die Intelligenz auswirkt, helfen spezielle Lehr- und Lerntechniken den betroffenen Kindern, wenn sie früh genug identifiziert werden können. Diese Techniken sind aber vor allem dann effektiv, wenn sie möglichst früh angewandt werden, am besten deutlich vor der Schulzeit. Bisherige Leistungstests konzentrieren sich jedoch auf die Schulzeit – ihr diagnostisches Fenster liegt damit deutlich zu spät.

Projektziel sind somit Entwicklungsschritte für einen genetischen Screening-Test für Legasthenie, der zu einem viel früheren Zeitpunkt als gegenwärtige Methoden eingesetzt werden kann. Die genetischen Marker werden aus Kandidatengenen und einem Mikroarray-basierten Screening identifiziert. Validiert werden diese Marker durch eine mehrstufige Strategie:

  • Genotypisierung einer unabhängigen Kohorte
  • Charakterisierung der Marker mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT)
  • Charakterisierung der Marker bezüglich ihrer Relevanz auf die Expressionsmenge der jeweiligen Gene

Der Screening-Test selbst enthält weder fMRI noch Expressionsanalyse. Mit dem Test werden Ergebnisse einer genetischen Analyse in einen klinischen Assay überführt. Damit wäre eine frühzeitige Identifizierung von Risikokindern möglich, um mittels frühzeitiger Förderung funktionale Regeneration zu ermöglichen.

  • Bruker Daltonik GmbH
  • Forschungszentrum Jülich, Institut für Neurowissenschaften und Medizin
  • Imperial College London, Department of Mathematics I
  • Institut für Systemisch-Integrative Lerntherapie Leipzig
  • Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften
  • Max-Planck-Institut für Psychiatrie
  • Sabel Schulverbund
  • Translationszentrum für Regenerative Medizin (TRM)
  • Universität Bonn, Institut für Humangenetik
  • Universität Leipzig, Institut für Medizinische Informatik, Statistik und Epidemiologie (IMISE)
  • Universitätsklinikum Jena, Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Jena

Publikationen

  • Burkhardt J, Blume M, Petit-Teixeira E, Hugo Teixeira V, Steiner A, Quente E, Wolfram G, Scholz M, Pierlot C, Migliorini P, Bombardieri S, Balsa A, Westhovens R, Barrera P, Radstake TR, Alves H, Bardin T, Prum B, Emmrich F, Cornelis F, Ahnert P, Kirsten H. Cellular adhesion gene SELP is associated with rheumatoid arthritis and displays differential allelic expression. PLoS One. 2014 Aug 22;9(8):e103872. DOI dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0103872.
  • Hass J, Walton E, Kirsten H, Turner J, Wolthusen R, Roessner V, Sponheim SR, Holt D, Gollub R, Calhoun VD, Ehrlich S. Complexin2 modulates working memory-related neural activity in patients with schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2014 Oct 9. [Epub ahead of print] DOI dx.doi.org/10.1007/s00406-014-0550-4.
  • Mueller B, Ahnert P, Burkhardt J, Brauer J, Czepezauer I, Quente E, Boltze J, Wilcke A, Kirsten H. Genetic risk variants for dyslexia on chromosome 18 in a German cohort. Genes, Brain and Behavior. 2014 Mar;13(3):350-6. DOI dx.doi.org/10.1111/gbb.12118.
  • Roshyara NR, Kirsten H, Horn K, Ahnert P, Scholz M. Impact of pre-imputation SNP-filtering on genotype imputation results. BMC Genetics. 2014 Aug 12;15:88. DOI dx.doi.org/10.1186/s12863-014-0088-5.
  • Tönjes A, Scholz M, Breitfeld J, Marzi C, Grallert H, Gross A, Ladenvall C, Schleinitz D, Krause K, Kirsten H, Laurila E, Kriebel J, Thorand B, Rathmann W, Groop L, Prokopenko I, Isomaa B, Fasshauer M, Klöting N, Gieger C, Blüher M, Sturmvoll M, Kovacs P. Genome wide meta-analysis highlights the role of genetic variation in RARRES2 in the regulation of circulating serum chemerin. PLoS Genetics. 2014 Dec 18;10(12):e1004854. DOI dx.doi.org/10.1371/journal.pgen.1004854.
  • Xu LX, Holland H, Kirsten H, Ahnert P, Krupp W, Bauer M, Schober R, Mueller W, Fritzsch D, Meixensberger J, Koschny R. Three gangliogliomas: Results of GTG-banding, SKY, genome-wide high resolution SNP-array, gene expression and review of the literature. Neuropathology. 2014 Nov 6. DOI dx.doi.org/10.1111/neup.12176.
  • Burkhardt J, Kirsten H, Holland H, Krupp W, Ligges C, Quente E, Boltze J, Ahnert P, Wilcke A. (2012). Association of rs2069459 in the CDK5 gene with dyslexia in a German cohort. Psychiatric Genetics. 22 (2012), 6, S. 307-308. DOI dx.doi.org/10.1097/YPG.0b013e328353aeae.
  • Burkhardt J, Kirsten H, Wolfram G, Quente E, Ahnert P. (2012). Differential allelic expression of IL13 and CSF2 genes associated with asthma. Genetics and molecular biology, 35(2012), 3, S. 567-574. DOI dx.doi.org/10.1590/S1415-47572012005000055.
  • Holland H, Ahnert P, Koschny R, Kirsten H, Bauer M, Schober R, Meixensberger J, Fritzsch D, Krupp W. (2012). Detection of novel genomic aberrations in anaplastic astrocytomas by GTG-banding, SKY, locus-specific FISH, and high density SNP-array. Pathology, research and practice, 208 (2012), 6, S. 325-330. DOI dx.doi.org/10.1016/j.prp.2012.03.010.
  • Kirsten H, Wilcke A, Ligges C, Boltze J, Ahnert P. (2012). Association study of a functional genetic variant in KIAA0319 in German dyslexics. Psychiatric Genetics. 22 (2012), 4, S. 216-217. DOI dx.doi.org/10.1097/YPG.0b013e32834c0c97.
  • Wilcke A, Ligges C, Burkhardt J, Alexander M, Wolf C, Quente E, Ahnert P, Hoffmann P, Becker A, Müller-Myhsok B, Cichon S, Boltze J, Kirsten H. (2012). Imaging genetics of FOXP2 in dyslexia. European Journal of Human Genetics, 20 (2012), 2, S. 224-229. DOI dx.doi.org/10.1038/ejhg.2011.160.
  • Scholz M, Kirsten H. (2011). Comparison of scoring methods for the detection of causal genes with or without rare variants. BMC Proceeding, Suppl. 9, S49.
  • Holland H, Mocker K, Ahnert P, Kirsten H, Hantmann H, Koschny R, Bauer M, Schober R, Scholz M, Meixensberger J, Krupp W. (2011) High- resolution genomic profiling and classical cytogenetics in a group of benign and atypical meningiomas. Cancer Genetics and Cytogenetics, 204(10), 541-9.
  • Holland H, Livrea M, Ahnert P, Koschny R, Kirsten H, Meixensberger J, Bauer M, Schober R, Fritzsch D, Krupp W. (2011) Intracranial hemangiopericytoma: Case study with cytogenetics and genome wide SNP-A analysis. Pathology, Research and Practice, 207(5):310-6.
  • Mocker K, Holland H, Ahnert P, Schober R, Bauer M, Kirsten H, Koschny R, Meixensberger J, Krupp W. (2011). Multiple meningioma with different grades of malignancy: case report with genetic analysis applying single-nucleotide polymorphism array and classical cytogenetics. Pathology, Research and Practice, 207(1), 67-72.
  • Wilcke A, Boltze J. (2010). Genetische Grundlagen der Legasthenie. In: Witruk, E., Teichert, A., Stück, M. (Eds.): Learning, Adjustment, and Stress Disorders. Bern.
  • Wilcke A, Weissfuss J, Kirsten H, Wolfram G, Boltze J, Ahnert P. (2009). The role of gene DCDC2 in German dyslexics. Annals of Dyslexia, 59(1), 1-11.
  • Kirsten H, Burkhardt J, Hantmann H, Hunzelmann N, Vaith P, Ahnert P, Melchers I. (2009). 5HT2A polymorphism His452Tyr in a German Caucasian systemic sclerosis population. Arthritis Research & Therapy, 11(2), 403.
  • Kirsten H, Petit-Teixeira E, Hantmann H, Reichardt J, Burkhardt J, Emmrich F, Cornelis F, Ahnert P. (2009). A family-based study does not support the association of a functional polymorphism in the gene for endothelial nitric oxide synthase with risk for rheumatoid arthritis. Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(4), 320-321.
  • Kirsten H, Petit-Teixeira E, Scholz M, Hasenclever D, Hantmann H, Heider D, Wagner U, Sack U, Hugo-Teixeira V, Prum B, Burkhardt J, Pierlot C, Emmrich F, Cornelis F, Ahnert P. (2009). Association of MICA with rheumatoid arthritis independent of known HLA-DRB1 risk alleles in a family-based and a case control study. Arthritis Research & Therapy, 11(3), R60.
  • Jaen O, Petit-Teixeira E, Kirsten H, Ahnert P, Semerano L, Pierlot C, Cornelis F, Boissier MC, Falgarone G, European Consortium on Rheumatoid Arthritis Families. (2009). No evidence of major effects in several Toll-like receptor gene polymorphisms in rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 11(1), R5.
  • Burkhardt J, Petit-Teixeira E, Teixeira VH, Kirsten H, Garnier S, Ruehle S, Oeser C, Wolfram G, Scholz M, Migliorini P, Balsa A, Westhovens R, Barrera P, Alves H, Pascual-Salcedo D, Bombardieri S, Dequeker J, Radstake TR, Van Riel P, van de Putte L, Bardin T, Prum B, Buchegger-Podbielski U, Emmrich F, Melchers I, Cornelis F, Ahnert P. (2009). Association of the X-chromosomal genes TIMP1 and IL9R with rheumatoid arthritis. The Journal of Rheumatology, 36(10), 2149-2157.
  • Kirsten H, Blume M, Emmrich F, Hunzelmann N, Mierau R, Rzepka R, Vaith P, Witte T, Melchers I, Ahnert P. (2008). No association between Systemic Sclerosis and the C77G Polymorphism in the Human PTPRC (CD45) Gene. The Journal of Rheumatology, 35(9), 1817-1819.
  • Krupp W, Holland H, Koschny R, Bauer M, Schober R, Kirsten H, Livrea M, Meixensberger J, Ahnert P. (2008). Genome-wide genetic characterization of an atypical meningioma by single-nucleotide polymorphism array-based mapping and classical cytogenetics. Cancer Genetics and Cytogenetics, 184(2), 87-93.
  • Holland H, Koschny R, Krupp W, Meixensberger J, Bauer M, Schober R, Kirsten H, Ganten TM, Ahnert P. (2007). Cytogenetic and molecular biological characterization of an adult medulloblastoma. Cancer Genetics and Cytogenetics,178(2),104-13.
  • Holland H, Koschny R, Krupp W, Meixensberger J, Bauer M, Kirsten H, Ahnert P. (2007) Comprehensive cytogenetic characterization of an esthesioneuroblastoma. Cancer Genetics and Cytogenetics, 173(2), 89-96.
  • Ahnert P, Kirsten H. (2007). Association of ITGAV supports a role of angiogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Research & Therapy, 9(5), 108.
  • Kirsten H, Teupser D, Weißfuß J, Wolfram G, Emmrich F, Ahnert P. (2007). Robustness of single-base extension against mismatches at the site of primer attachment in a clinical assay. Journal of Molecular Medicine, 85(4), 361-369.
  • Mahr S, Kirsten H, Müller B. (2007). Reply to Loughlin et al. American Journal of Human Genetics, 80(2), 386-7.
  • Kirsten H, Dienst S, Emmrich F, Ahnert P. (2006). CalcDalton: a tool for multiplex genotyping primer design for single-base extension reactions using cleavable primers. Biotechniques, 40(2),158-162.

Patente

  • Wilcke A, Kirsten H, Boltze J, Ahnert P, Gerdes W, Emmrich F. Method of diagnosing dyslexia. European Patent Office No. 08160344.1-2402.
  • Kirsten H, Ahnert P, Boltze J. Method of reducing the molecular weight of at least one PCR product for its detection while maintaining its identity. European Patent Office: Publication Number EP 2180065.
  • Burkhardt J, Kirsten H, Ahnert P, Boltze J. Quantitative determination of cDNA and genomic DNA comprised in a sample. World Intellectual Property Organization: International Publication Number 2010/046454.