Ischämieforschung

Die Volkskrankheiten Schlaganfall, Herzinfarkt und vaskuläre Demenz sind Folgen einer akuten oder chronischen Minder­versorgung mit Blut und Sauerstoff. Diese ischämische Gewebeschädigung hat eine Entzündungsreaktion zur Folge, die zwar wichtig für den Heilungsprozess ist, aber auch das Ausmaß des Schadens vergrößern kann. Das Verhältnis zwischen protektiven und schädlichen Einflüssen wird insbesondere von Begleiterkrankungen wie Bluthochdruck, erhöhten Fettwerten und chronischen Entzündungen determiniert. Die Arbeitsgruppe erforscht die Grundlagen dieser Zusammenhänge mit dem Ziel, neue Therapieoptionen zu identifizieren und diese präklinisch zu validieren.

Anästhesie

Grundlage für anspruchsvolle Untersuchungen stellt eine angepasste und sensitive Narkoseführung dar. In unserer Arbeitsgruppe sind verschiedenste Techniken zur Lokal- und Allgemeinanästhsie für Kurz- und Langzeitnarkosen etabliert. Neben Inhalationsnarkosen werden auch Perfusionsanästhesien (im MRT) eingesetzt. Dafür stehen uns humanmedizinische Standardgeräte (Primus und Titus A, Dräger), MRT-kompatible Inhalationssystem (Servo 900D, Siemens) sowie hochpräzise Perfusionspumpen (Perfusor® compact S, Braun Melsungen AG) zur Verfügung. Darüber hinaus werden die Tiere durch ein weitreichendes prä-, intra- und postoperatives Monitoring überwacht.

Durchflusszytometrie

Doppelfärbung Zytotoxische T-Zellen (CD3 / CD8) im Blut der Ratte
© Foto Fraunhofer IZI

Doppelfärbung Zytotoxische T-Zellen (CD3 / CD8) im Blut der Ratte.

Wir führen durchflusszytometrische Untersuchungen und Charakterisierung verschiedenster primärer und kultivierter Zellen an Geräten von Beckman Coulter (FC500, 7Parameter) und Becton Dickinson (FacsCalibur, 6 Parameter) durch. Dabei können wir auf langjährige Erfahrungen in der Erstellung von Multicolour-Experimenten sowie der Analyse solcher Daten zurückgreifen. Weiterhin können wir mit dem am Fraunhofer IZI lokalisierten Hochgeschwindigkeitszellsortierer MoFlo II  (3 Laser, 9 Parameter) in Mehrfarbansätzen mit bis zu 7 verschiedenen Fluorochromen spezifische Subpopulationen aus heterogenen Zellgemischen aufreinigen.

Experimentelle zerebrale Ischämie

Chirurgisch induzierter Schlaganfall
© Foto Fraunhofer IZI

Chirurgisch induzierter Schlaganfall.

Für die Entwicklung neuer Therapieansätze und die Erforschung pathophysiologischer Prozesse sind geeignete Krankheitsmodelle notwendig. Die Arbeitsgruppe verfügt über verschiedene Modelle, um eine zerebrale Ischämie zu simulieren. Die permanente oder transiente Unterbrechung der Blutversorgung führt – je nach Lokalisation des Verschlusses – zu einem lokal begrenzten Schlaganfall oder zu einer globalen Hirnischämie wie sie typischerweise nach einem Herzstillstand auftritt.

Exzitotoxizitätsbestimmungen und Viabilitätstests

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Zellkultur
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Murine primäre neurale Zellen werden in Kultur gehalten und im In-vitro-Ischämiemodell auf verschieden Parameter hin untersucht.

Die zellspezifischen Auswirkungen der im Testsystem eingesetzten Substanzen werden mittels photometrischer Vitalitätsassays untersucht. Die Messparameter der Tests dienen als Read-out System für den Vitalitätszustand der primären Zellkulturen.

Gewinnung primärer Zelltransplantate

Es werden mononukleäre Zellen aus Knochenmark-Biopsien sowie stammzellhaltige Zellpopulationen des Unterhautfettgewebes für die regenerative Zelltherapie gewonnen. Die verwendeten Primärgewebe Fett oder Knochenmark werden mechanisch und / oder enzymatisch in Einzelzellsuspensionen dissoziiert und anschließend unter Anwendung verschiedener Separationstechniken (Dichte­gradient-Zentrifugation, magnetbasierte Zellselektion anhand spezifischer Zelloberflächenmarker (MACS®-Technologie; Miltenyi Biotech)) aufgereinigt.

Histologische und immunhistochemische Färbungen

Immunhistochemische Färbung von Neuronen (grün) und Zellkernen (blau).
© Foto Fraunhofer IZI

Immunhistochemische Färbung von Neuronen (grün) und Zellkernen (blau).

Die Arbeitsgruppe weist langjährige Erfahrungen mit Gefrier- und Paraffinschnitten auf. Auf verschiedenen Geweben kann die gesamte Bandbreite histologischer und immunhistochemischer Färbungen durchgeführt werden.

In-vitro-Schlaganfallmodell

Unser Modell umfasst die Isolation und Kultivierung hippocampaler und kortikaler Neurone sowie Gliazellen aus embyronalem Maus- und Rattengehirn. Mit Hilfe dieser In-vitro-Systeme werden die komplexen Vorgänge, die während eines Schlaganfalls im Gehirn stattfinden, in einem vereinfachten, zweidimensionalen System dargestellt. Dabei werden die neuralen Kulturen einem zeitlich begrenztem Sauerstoff- und Glukosemangel unterzogen. Das Testsystem dient der systemischen und zellspezifischen Analyse potentieller neurotoxischer, neuroprotektiver bzw. regenerativer Substanzen.

Isolation vitaler primärer Immunzellen aus Nervengewebe

Abtrennung von Myelin und Membranfragmenten durch Dichtegradienten-Zentrifugation
© Foto Fraunhofer IZI

Abtrennung von Myelin und Membranfragmenten durch Dichtegradienten-Zentrifugation.

Mit einer von uns etablierten Methode des Gewebeaufschlusses und der Aufreinigung mittels Dichtegradienten-Zentrifugation ist es möglich, residente und infiltrierte Immunzellen aus dem Gehirn des Modelltieres Ratte zu isolieren und für immunologische Charakterisierungen zu verwenden. Somit können immunologische Prozesse im Rahmen von ZNS-Pathologien (Schlaganfall, Alzheimer etc.) auf Einzelzellebene z.B. mittels Vielfarbdurchflusszytometrie umfassend untersucht werden.

Molekularbiologische Analyse von Wirkmechanismen

Amplifikationskurve qRT-PCR
© Foto Fraunhofer IZI

Amplifikationskurve qRT-PCR.

Potenzielle Wirkmechanismen einer zellbasierten Therapie werden durch die Erstellung von Transkriptions- (qRT-PCR) sowie Proteinexpressionprofilen (SDS-Page / Western Blot) analysiert.

Perioperatives physiologisches Monitoring im Kleintier

Originalregistrierung perioperatives Monitoring
© Foto Fraunhofer IZI

Originalregistrierung perioperatives Monitoring

Bei Bedarf erfolgt zusätzlich zur Überwachung und Regulation der Körpertemperatur und ggf. druck- oder volumenkontrollierten Beatmung eine kontinuierliche Registrierung von EKG, Sauerstoffsättigung und arteriellem Blutdruck (invasiv oder nicht-invasiv) sowie punktuelle Kontrolle der arteriellen Blutgase.

Präklinisches Studiendesign

Die Anwendung von Qualitätskriterien ist von entscheidender Bedeutung für den Vorhersagewert präklinischer Studien. In der Arbeitsgruppe wird daher größter Wert auf die Empfehlungen der entsprechenden Fachkreise gelegt. Dazu gehören unter anderem die a priori Berechnung der Gruppengrößen, die randomisierte Zuordnung in Experimentalgruppen, die Auswahl unabhängiger und geeigneter Endpunkte, die verblindete Analyse von Endpunkten und die Zusammenarbeit mit Biomathematikern zur Studienplanung und -auswertung.

Proteinbiochemische Nachweisverfahren

Die Expression des Astrozytenmarkers GFAP steigt bis zu 72h nach Sauerstoff-Glukose Entzug an. C (Control), OGD (Oxygen-Glucose Deprivation).
© Foto Fraunhofer IZI

Die Expression des Astrozytenmarkers GFAP steigt bis zu 72h nach Sauerstoff-Glukose Entzug an. C (Control), OGD (Oxygen-Glucose Deprivation).

Die weitere Untersuchung von post-ischämischen Regulationsmechanismen wird mittels Immunfluoreszenzfärbungen und FACS-Analysen realisiert. Außerdem kommen Proteincharakterisierungen durch Immunpräzipitation und Westernblot zum Einsatz. Diese Methoden ermöglichen quantitative und qualitative Zell- und Proteinanalysen mit Hilfe spezifischer Antikörper.

Quantifizierung neurologischer Defizite

Die Überprüfung des Therapieerfolgs in tierexperimentellen Modellen neurologischer Erkrankungen ist auf die Quantifizierung funktioneller Defizite angewiesen. In der Arbeitsgruppe stehen verschiedene neurologische Testsysteme zur Verfügung, mit denen sensomotorische und kognitive Fähigkeiten gemessen und verglichen werden können.

Stereologie

Stereologische Zählungen sind der Goldstandard für fehlerfreie quantitative Analysen in Geweben. Durch den Einsatz unterschiedlicher Algorithmen können Objekthäufigkeiten, Oberflächen, Volumina, sowie Strukturlängen und -verzweigungsgrade quantifiziert werden.

Stereotaktische Eingriffe in kleinen Nagern

Bestimmte Substanzen können nach einer systemischen Gabe die selektive Blut-Hirn-Schranke nicht passieren und müssen daher direkt in das Hirngewebe eingebracht werden. Die Stereotaxie erlaubt die gezielte Applikation von Substanzen oder Zellen in ausgewählte Bereiche des Gehirns.

Verhaltensphysiologische Untersuchungen

Die klinisch neurologische Beurteilung des Schlaganfalls im Großtiermodel basiert auf etablierten neurologischen Tests. Die Veränderungen werden per Video dokumentiert und verblindet ausgewertet.

Zellisolation und Charakterisierung aus lymphatischen Organen und Blut

Pathologische Veränderungen des Zentralnervensystems (Schlaganfall, Alzheimer, MS) gehen meist mit beträchtlichen systemischen Effekten einher. Dabei spielen vor allem Wechselwirkungen mit dem peripheren Immunsystem eine wesentliche Rolle. Wir isolieren für die Untersuchung immunologischer Prozesse z.B. nach Schlaganfall mittels Gewebeaufschluss und / oder Dichtegradienten-Zentrifugation primäre Immunzellen aus verschiedenen Geweben (Milz, Lymphknoten, Knochenmark, Blut) für durchflusszytometrische Analysen bzw. Zellassays. Außerdem sind wir in der Lage, mittels verschiedener Verfahren (u.a. Magnetbead-basiert, FACS) spezifische Subpopulationen aufzureinigen.

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