Immuntoleranz

Ziel der Arbeitsgruppe ist die Entwicklung von zelltherapeutischen und antikörperbasierten Therapiestrategien (Immunonkologie) zur Behandlung hämatologisch-onkologischer Erkrankungen (z. B. Leukämie) sowie von Komplikationen nach hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (z. B. Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, engl. Graft-versus-Host-Disease, GvHD). Zudem untersucht die Arbeitsgruppe innovative therapeutische Ansätze zur Verhinderung von Infektionen, insbesondere durch multiresistente Pathogene bei Transplantationen. Neue Konzepte immunologischer Toleranz unter Berücksichtigung immunologischer und therapieassoziierter Komplikationen werden in selbst entwickelten Modellen geprüft.

GvHD-Prävention durch Anti-Humane CD4 Antikörper mit erhaltenem GvL-Effekt

Mikroskopische Auswertung von Gewebeschnitten nach Transplantation.
© Fraunhofer IZI

Mikroskopische Auswertung von Gewebeschnitten nach Transplantation.

Hämatopoetische Rekonstitution im Knochenmark nach experimenteller Transplantation antikörperbehandelter Transplantate.
© Fraunhofer IZI

Hämatopoetische Rekonstitution im Knochenmark nach experimenteller Transplantation antikörperbehandelter Transplantate.

Die Hauptkomplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation ist die akute Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (aGvHD). Deren herkömmliche Behand­lungsmethoden können mit einem geringen Langzeit­erfolg und Toxizitäten assoziiert sein. Das macht die Entwicklung weniger belastender Therapiealternativen dringend notwendig.

Ein neuer Ansatz ist die Nutzung eines spezifischen anti­-humanen CD4-Antikörpers. Der Antikörper reduziert im Besonderen unerwünschte Immunreaktionen und vermindert so die Entstehung einer aGvHD nach Stammzelltransplanta­tionen. Aktuell wird der Einfluss dieses anti-humanen CD4-Antikörpers bezüglich einer GvHD-Prävention und unter Berücksichtigung des Transplantat-gegen-Leukämie-Effekts (GvL) in einem kliniknahen, humanisierten Leukämiemodell untersucht. Es werden hierfür Modelle genutzt, die sich insbesondere für eine Transplantation humaner hämatopo­etischer Stammzellen und humaner Leukämiezellen eignen. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse sind für eine Anwendung des Antikörpers und anderer neuer Wirkstoffe in der Klinik essentiell. Die bestehenden Leukämiemodelle werden weiter­entwickelt und der anti-humane CD4-Antikörper sowie andere Wirkstoffe evaluiert.

Durch die Nutzung humanisierter Modelle sind neue Erkennt­nisse bzgl. immunologischer Prozesse in der GvHD-Entstehung und bzgl. des GvL-Effekts möglich. Die Modelle und Erkenntnisse sind nicht nur für die hämatopoetische Stammzelltransplantation und Leukämiebehandlung, sondern auch für die Stammzelltransplantation bei anderen Indika­tionen (z. B. Autoimmunerkrankungen) von hohem Wert.

Herstellung und Testung von CAR-Immunzellen zur Behandlung von hämatologisch-onkologischen Systemerkrankungen

Herstellung chimärer Antigenrezeptor (CAR)-Zellen als Therapeutika.
© Fraunhofer IZI

Herstellung chimärer Antigenrezeptor (CAR)-Zellen als Therapeutika.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, bei der entartete Leukämiezellen ungehindert proliferieren und so zu einer Verdrängung der gesunden Zellen führen. Ein neuer, vielversprechender Ansatz sind Immunzellen, die gentechnisch mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) ausgestattet werden und so gezielt Antigene auf der Oberfläche der Tumorzellen erkennen und diese eliminieren können.

Die Arbeitsgruppe untersucht im Rahmen dieses Projekts verschiedene CAR-Zelltherapeutika, die auf T- und NK-Zellen basieren, in Hinblick auf ihre Wirksamkeit gegen AML-Zellen und ihre Nebenwirkungen. Ziel ist es, ein wirksames CAR-Produkt zu entwickeln, welches gegenüber herkömmlichen CAR-Zellen geringere Nebenwirkungen aufweist. Hierzu werden unter anderem etablierte AML-Modelle genutzt, anhand derer klinisch relevante Erkenntnisse über die Wirkungsweise der CAR-Zellen gewonnen werden können.

Entwicklung eines GvHD/GvL-Testsystems

Entwicklung von Algorithmen zur Differenzierung von GvHD und GvL anhand eines Testsystems.
© Fraunhofer IZI

Entwicklung von Algorithmen zur Differenzierung von GvHD und GvL anhand eines Testsystems.

Zelluläre immunonkologische Therapien sind eine wichtige Therapieoption bei Leukämien. Dazu werden dem Patienten neben Stammzellen auch immunologisch funktionelle Zellen eines passenden Spenders transplantiert. Ziel ist es dabei zum einen, eine gesunde hämatopoetische Regeneration im Patienten und zum anderen die Vernichtung restlicher verbleibender Tumorzellen zu erreichen (GvL-Effekt). Die GvL-Reaktion trägt maßgeblich zum Therapieerfolg bei und kann durch andere notwendige Therapien, z. B. immunsuppressive Medikamente oder spezifische Antikörper, beeinflusst werden. Daher ist es wichtig, die GvL-Reaktion evaluieren zu können und deren Verlauf zu überwachen. Dazu soll ein spezifisches Diagnose- und Monitoringsystem entwickelt werden.

  • Fraunhofer-Institut für Mikrotechnik und Mikrosysteme IMM
  • Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie IME
  • Fraunhofer-Institut für Organische Elektronik, Elektronenstrahl- und Plasmatechnik FEP
  • Fraunhofer-Institut für Photonische Mikrosysteme IPMS
  • Fraunhofer-Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin ITEM
  • Klinikum Chemnitz gGmbH, Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie / Stammzelltransplantation
  • Makerere Universität, Uganda
  • Medizinische Hochschule Hannover (MHH)
  • Universität Leipzig, Institut für Klinische Immunologie
  • Universität Leipzig, Institut für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie
  • Universität Leipzig, Institut für Virologie
  • Universität Leipzig, Medizinisch-Experimentelles Zentrum der Medizinischen Fakultät Leipzig
  • Universitätsklinikum Leipzig, Selbstständige Abteilung für Hämatologie, internistische Onkologie und Hämostaseologie

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