Immuntoleranz

Ziel der Arbeitsgruppe ist die Entwicklung von zelltherapeutischen und Antikörper-basierten Therapiestrategien zur Behandlung von Komplikationen nach hämatopoetischen Stammzelltransplantationen. Neue Konzepte immunologischer Toleranz unter Berücksichtigung immunologischer und therapieassoziierter Komplikationen (z.B. GvHD) werden in neuartigen, selbst entwickelten Modellen geprüft.

Analyse neuer Stammzellfraktionen bezüglich ihres hämatopoetischen Potenzials

Elektronen­mikroskopische Aufnahme von Knochenmarkszellen

Untersuchung nicht-adhärenter Knochenmarkszellen (NA-BMC) mittels Elektronen­mikroskopie.

In diesem Projekt liegt der Schwerpunkt auf der Untersuchung neuer Stammzellfraktionen, als Therapieoption bei hämatopoetischen Stammzelltransplantationen (HSZT). Diese sollen bezüglich ihres Potenzials auf die Regeneration der Hämatopoese untersucht werden. Hintergrund ist, dass eine schnelle Hämatopoese bei immunsupprimierten und transplantierten Patienten das Risiko von Komplikationen (z.B. Infektionen, Tumorneubildung) vermindern kann.

Die Arbeitsgruppe untersucht hier v.a. eine neue Stammzellfraktion des Knochenmarks (nicht adhärenten Knochenmarkszellen: NA-BMC) und hat spezielle Kompetenzen im Bereich Zellkultur und immunologischer Methoden (z.B. CBA, ELISpot, usw.) erlangt. In In-vitro- und In-vivo-Experimenten zeigte sich, dass die NA-BMCs sowohl hämatopoetische als auch mesenchymale Charakteristika besitzen und die Hämatopoese unterstützen. Aufgrund der Nutzung humanisierter Mäuse (huCD4+, muCD4-, huHLA-DR3+), kann zwischen Spender- und Empfängerzellen unterschieden und Aussagen über die therapeutische Wirksamkeit neuer Zellfraktionen getroffen werden.

Einfluss toleranzinduzierender anti-humaner CD4 Antikörper auf den Transplantat-gegen-Tumor-Effekt (GvL) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Rekonstituiertes Knochenmark antikörperbehandelter Empfängermäuse nach allogener Stammzelltransplantation
© Foto Fraunhofer IZI

Rekonstituiertes Knochenmark antikörperbehandelter Empfängermäuse nach allogener Stammzelltransplantation.

Die Hauptkomplikation nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation ist die akute Transplantat-gegen-Wirt Erkrankung, eng. »acute graft-versus-host-disease« (aGvHD). Zu deren Behandlung werden neben konventio­nellen Immunsuppressiva u.a. OKT3-Antikörper, Interleukin-2-Rezeptorantikörper oder Anti-Thymocyten-Globuline eingesetzt, die jedoch häufig mit geringem Langzeiterfolg und toxischen Nebenwirkungen vergesellschaftet sind. Zudem unterdrücken diese Therapieformen das gesamte Immunsystem und damit auch den immunologisch bedeutsamen anti-Tumor-Effekt der Immunzellen (Graft-versus-Leukämie-Effekt). Dieser GvL-Effekt muss jedoch erhalten bleiben, um das Risiko der Rückkehr der Grunderkrankung (Leukämie) im Patienten zu verhindern.

Aufgrund des Bedarfs an innovativen und weniger belastenden Therapiemöglichkeiten wurden innerhalb der Arbeitsgruppe murine GvHD- und Leukämie-Transplantationsmodelle entwickelt, mit denen unter anderem auch humane Immunsysteme in Mäusen etabliert werden konnten. Diese Modelle ermöglichen unter Berücksichtung des GvL-Effekts die Testung von Wirkstoffen zur GvHD-Prävention und GvHD-Therapie, die direkt für die klinische Anwendung beim Menschen denkbar wären. Im Fokus steht die Untersuchung des Einflusses verschiedener anti-humaner CD4 Antikörper auf die GvHD unter Berücksichtigung des GvL-Effekts. Es konnte z.B. bisher gezeigt werden, dass durch Ex-vivo-Inkubation eines Transplantats mit dem anti-humanen CD4 Antikörper MAX.16H5 die Entstehung einer aGvHD nach allogener hämaopoetischer Stammzelltransplantation langfristig verhindert werden konnte. Dazu wurde ein Mausmodell verwendet, welches ebenso Eigenschaften menschlicher Immunsysteme aufweist.

Im weiteren Verlauf des Projekts werden ein GvHD-NOD/SCID-Mausmodell und ein Leukä­miemausmodell weiter­entwickelt. Darüber hinaus werden die anti-CD4 Antikörper als Therapeutika in der Behandlung und Prävention der GvHD bis zur Möglichkeit der klinischen Anwendung geführt. Weiter­hin werden neue Erkenntnisse der Antikörpertherapie für die Transplantation solider Organe und für andere immunologische Krankheitsbilder (z.B. Autoimmun­erkrankungen) abgeleitet. Neben einer neuen Antikörpertherapie sind Einblicke in immunologische Prozesse der GvHD und des GvL-Effektes zu erwarten, die nicht nur für die hämatopoetische Stammzelltransplantation, sondern auch für die Transplantation solider Organe und für die Anwendung bei anderen Indikationen (z.B. Autoimmun­erkrankungen) von sehr hohem Wert sein dürften.

Immuntoleranzinduktion mittels humaner CD4 Antikörper Therapie nach Transplantation

Immunhistologischer Nachweis des humanen CD4 im Darm einer humanisierten Maus.
© Foto Fraunhofer IZI

Immunhistologischer Nachweis des humanen CD4 im Darm einer humanisierten Maus.

Die hämatopoetische Stammzelltransplantationen ist oft die einzige regenerative Behandlungsmethode von Erkrankungen des blutbildenden Systems (z.B. Leukämie). Oftmals kommt es dabei jedoch zu schweren lebensbedrohlichen Komplikationen (z.B. Infektionen). Die Hauptkomplikation ist jedoch die sogenannte Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD), welche bis zu 80 Prozent der Patienten betrifft. Dabei erkennen transplantierte Immunzellen (T-Zellen) das Gewebe des Empfängers als fremd und zerstören es.

Der Fokus des Projekts liegt daher auf der Entwicklung einer neuen therapeutischen Strategie mittels humaner CD4 Antikörper. Diese sollen eine Immuntoleranz beim Patienten induzieren und dessen Überleben sichern. Die Applikation des humanen CD4 Antikörpers führt in Modellsystemen zu einer Blockierung der humanen CD4 Rezeptoren auf T-Helferzellen und zu einer deutlichen Verminderung der GvHD.

  • ACOMED Statistik
  • Affimed Therapeutics AG
  • Alcyomics Ltd.
  • Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin (CBF)
  • Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Charité Mitte (CCM)
  • Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Institute for Physical and Chemical Processes (IPCF)
  • Dr. med. Steffi Fricke, Facharztpraxis für Neurologie / Psychiatrie / Psychotherapeutische Medizin
  • Euroderm AG
  • GuangzhoGuangzhou Gendustry Inc.
  • Herzzentrum Leipzig, Klinik für Kardiologie
  • Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Institut für Virologie und Immunbiologie
  • Praxis PD Dr. Hoheisel Leipzig
  • Southern Medical University China, South Genomics Research Center
  • Universität Leipzig, Institut für Anatomie
  • Universität Leipzig, Institut für Klinische Immunologie und Transfusionsmedizin (IKIT)
  • Universität Leipzig, Institut für Mikrobiologie und Infektionsepidemiologie
  • Universität Leipzig, Institut für Virologie
  • Universität Leipzig, Medizinische Fakultät, Institut für Pathologie
  • Universität Leipzig, Medizinisch-Experimentelles Zentrum der Medizinischen Fakultät Leipzig
  • Universität Leipzig, Translationszentrum für Regenerative Medizin (TRM) Leipzig
  • Universitätsklinikum Leipzig, Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
  • Universitätsklinikum Leipzig, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie
  • Universitätsklinikum Leipzig, Selbstständige Abt. für Hämatologie, internistische Onkologie und Hämostaseologie
  • Universitätsklinikum Rostock, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie
  • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Klinik für Angewandte Zelltherapie

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